一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法。所述色瑞替尼中间体化合物为4‑异丙氧基‑5‑胍基‑2‑N‑取代哌啶‑4‑基甲苯硝酸盐(Ⅶ)，其制备方法是利用2‑硝基‑4,5‑二甲基氯苯和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成化合物III，然后和卤代乙醛缩二醇缩合、氨‑氯化铵‑硼氢化钠还原成环得到化合物Ⅳ；经过氨基保护得化合物Ⅴ；然后于溶剂中催化加氢还原硝基为氨基得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ和氰胺反应制备化合物Ⅶ。本发明专利技术还提供一种利用化合物Ⅶ制备色瑞替尼的方法。本发明专利技术方法原料价廉易得，操作简便，各单元反应选择性高，废水量少，绿色环保。

Preparation of Seretinil Intermediate and Seretinil

The invention relates to a seretinil intermediate and a preparation method of seretinil. The intermediate compound of seretinil is 4 isopropoxy 5 guanyl 2 N substituted piperidine 4 methyltoluene nitrate (_). The preparation method is that compound III is synthesized by substitution reaction of 2 nitro 4, 5 dimethylchlorobenzene and isopropanol in the presence of alkali, and then condensation with haloacetaldehyde, ammonium chloride sodium borohydride to obtain cyclic compound IV. Compound V was obtained by amino protection; then compound VI was obtained by catalytic hydrogenation of nitro group to amino group in solvent; compound VI was prepared by reaction of compound VI with cyanamide. The invention also provides a method for preparing seretinil by using compound_. The method has the advantages of low cost, easy operation, high reaction selectivity of each unit, less waste water and environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法
本专利技术涉及一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法，属于医药化学

技术介绍
色瑞替尼(Ceritinib)，商品名Zykadia，为诺华(Novartis)公司研发的间变型淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，可以阻断促癌蛋白，适用于对克唑替尼(Crizotinib)不耐受的ALK阳性转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，于2014年4月29日获美国FDA批准上市，之后于2015年、2016年分别获欧洲药物管理局(EMA)、日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。2017年7月，色瑞替尼获欧盟批准为一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌药物，具有广阔的应用和市场前景。色瑞替尼的结构式如下式所示。目前，色瑞替尼的合成路线主要有以下三种：1、以4-氟-2-氯甲苯为原料，经过硝化反应制备4-氟-5-硝基-2-氯甲苯，碱性条件下异丙醇取代得到4-异丙氧基-5-硝基-2-氯甲苯，然后和4-吡啶硼酸于钯系催化剂下偶联得到4-异丙氧基-5-硝基-2-吡啶-4-基甲苯，然后同时还原吡啶环为哌啶环，还原硝基，选择性保护哌啶氨基，和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脱氯化氢缩合，脱保护，得到色瑞替尼，总收率为6.2％。参见诺华公司专利US2008176881、WO2008073687。反应过程描述为以下合成路线1。合成路线1该路线反应步骤长，原料4-吡啶硼酸、钯催化剂和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶价格较高，吡啶环氢化要求高，钯系催化剂催化偶联需要150℃微波反应，操作要求高，收率低，脱氯化氢缩合选择性差，收率低，成本高。2、以3-溴-4-甲基苯酚为原料，经过醚化制备3-溴-4-甲基苯基异丙基醚，发烟硝酸硝化反应得到4-异丙氧基-5-硝基-2-溴甲苯，然后和N-保护的4-哌啶硼酸酯于钯系催化剂下偶联得到4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯，然后钯炭催化加氢还原硝基，和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脱氯化氢缩合得到色瑞替尼，总收率为5.0％。反应过程描述为以下合成路线2。参见CN104356112A合成路线2该路线所用原料4-N-保护的4-哌啶硼酸酯、2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶价格高，不易获得。所得中间体4-异丙氧基-5-氨基-2-N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲苯和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脱氯化氢缩合活性低，收率低。其中2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶制备路线长，所用原料异丙硫醇臭味强烈，不利于操作和环境保护，2-异丙磺酰基苯胺和2,4,5-三氯嘧啶反应收率低(37％)，不适于工业化生产。3、以中间体4-异丙氧基-5-硝基-2-吡啶-4-基甲苯为原料，经过钯炭催化加氢同时还原吡啶环和硝基制备4-异丙氧基-5-氨基-2-哌啶-4-基甲苯，重氮化-溴代制备4-异丙氧基-5-溴-2-哌啶-4-基甲苯，和2-氨基-5-氯-4-硝基嘧啶脱溴化氢缩合得到2-(2-异丙氧基-4-哌啶基-5-甲基)氨基-5-氯-4-硝基嘧啶，再一次钯炭催化加氢还原硝基，和2-异丙磺酰基溴苯于钯系催化剂下脱溴化氢缩合得到色瑞替尼，总收率为43.7％。反应过程描述为以下合成路线3。参见CN103992262A。合成路线3该路线所用原料4-异丙氧基-5-硝基-2-吡啶-4-基甲苯价格高，重氮化-溴代制备4-异丙氧基-5-溴-2-哌啶-4-基甲苯操作隐患大，不利于放大生产。多步反应均使用重金属，产品成本高，重金属残留高。中间体4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶和2-异丙磺酰基溴苯反应选择性较低，存在哌啶环的竞争副反应，产品纯度低。综上所述，现有色瑞替尼的合成技术存在成本高、重金属残留高、纯度低、工艺复杂的问题。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种安全绿色、低成本、高收率、高纯度的色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法。术语说明：本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，化合物命名以结构式为基准，以化合物Ⅱ为例，为了表达简洁，化合物Ⅱ、2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)表达的含义相同，即具有式Ⅱ结构的化合物。以此类推，其他编号的化合物表达方式亦同。化合物名称及简洁表达对应如下：化合物Ⅱ：2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)；化合物III：2-硝基-4,5-二甲基苯基异丙基醚(III)；化合物Ⅳ：4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)；化合物Ⅴ：4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)；化合物Ⅵ：4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)化合物Ⅶ：4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)；化合物Ⅷ：4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)；化合物Ⅸ：2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)。本专利技术技术方案如下：一种色瑞替尼中间体化合物，化学名称为4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐，具有式Ⅶ所示的结构：式中，PG代表氨基保护基。优选的，本专利技术所述的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、烯丙基羰基(Alloc)、乙氧基羰基、苄氧基羰基(CBz)或其他羰基。该中间体化合物Ⅶ的制备方法，包括步骤：(1)2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成化合物III，然后和卤代乙醛缩二醇缩合，氨-氯化铵-硼氢化钠还原成环得到化合物Ⅳ；(2)使化合物Ⅳ经过氨基保护得到4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)：(3)于溶剂中，使4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)经催化加氢还原硝基为氨基，制得4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)：(4)使化合物Ⅵ和氰胺反应制备化合物Ⅶ；以上化合物Ⅶ是本专利技术合成色瑞替尼的关键中间体，利用价廉易得的原料和易于操作的反应高收率得到化合物Ⅶ，再形成嘧啶环。本中间体化合物Ⅶ嘧啶环的反应活性好，嘧啶环后续的反应选择性较好，收率较高。现有技术中形成嘧啶环的化合物中嘧啶环的反应活性较低，嘧啶环后续的反应选择性较差，收率较低。本专利技术还提供一种利用以上化合物Ⅶ制备色瑞替尼的制备方法。一种色瑞替尼的制备方法，包括步骤：(5)使中间体化合物Ⅶ和2,3-二氯丙烯腈于碱存在下，缩合得到4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)；(6)使化合物Ⅷ和2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)脱卤化氢缩合、脱N-取代保护剂制备色瑞替尼(Ⅰ)。以氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)为例，步骤(6)的反应式如下：以上步骤(6)中，优选的，所述2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)是由2-卤代苯硫酚和2-卤代丙烷反应制备2-卤代苯基异丙基硫醚，再经过氧化硫醚氧化制备而得。所述的“卤代”优选为氯代或溴代。根据本专利技术的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：优选的，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其任意混合物，碱总用量和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(式Ⅱ)的摩尔比为3.0-5.0:本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种色瑞替尼中间体化合物，化学名称为4‑异丙氧基‑5‑胍基‑2‑N‑取代哌啶‑4‑基甲苯硝酸盐，具有式Ⅶ所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种色瑞替尼中间体化合物，化学名称为4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐，具有式Ⅶ所示的结构：式中，PG代表氨基保护基；优选的，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、烯丙基羰基(Alloc)、乙氧基羰基、苄氧基羰基(CBz)或其他羰基。2.权利要求1所述色瑞替尼中间体化合物制备方法，包括步骤：(1)2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成化合物III，然后和卤代乙醛缩二醇缩合反应，氨-氯化铵-硼氢化钠还原成环得到化合物Ⅳ；(2)使化合物Ⅳ经过氨基保护得到4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)；(3)于溶剂中，使4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)经催化加氢还原硝基为氨基，制得4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)；(4)使化合物Ⅵ和氰胺反应制备化合物Ⅶ；3.如权利要求2所述的色瑞替尼中间体化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之一或组合；所述碱总用量和2-硝基-4,5-二甲基氯苯的摩尔比为3.0-5.0:1；优选的，所述异丙醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)的质量比为3.0-15.0：1；优选的，卤代乙醛缩二醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(式Ⅱ)的摩尔比为2.0-3.0:1。4.如权利要求2所述的色瑞替尼中间体化合物制备方法，其特征在于步骤(1)中：取代反应温度为80～82℃共沸带水反应2～6小时；优选的，缩合反应温度为20～60℃；优选的，所述还原成环反应温度为0～60℃；所述氨、氯化铵、硼氢化钠和2-硝基-4,5-二甲基氯苯的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-3.0):(0.3-2.0):1。5.如权利要求2所述的色瑞替尼中间体化合物制备方法，其特征在于步骤(2)中：二碳酸二叔丁酯与4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(IV)的摩尔比为(1.0-1.5):1；优选的，步骤(3)中催化加氢压力为0.1-0.5MPa，反应温度为20～100℃；优选的，步骤(4)中所述氰胺：浓盐酸：硝酸盐：4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘洁，鞠立柱，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37