一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其具体如下结构：

A Class of Glucose-Containing Acridone Derivatives and Their Preparation and Application

The invention discloses a class of acridine derivatives containing glucose, a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of drug synthesis. The main points of the technical scheme of the present invention are: a class of acridine derivatives containing glucose, which have the following specific structures:

【技术实现步骤摘要】
一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是一类在各个年龄段严重影响人们健康的疾病。在发达国家，癌症死亡率是发展中国家的两倍，其主要原因是烟草、饮食的影响，环境因素和个人生活方式。癌症的特征在于不受控制的细胞生长，目前为止，化疗仍然是治疗各种癌症的首要选择，使用化学治疗方法杀死肿瘤细胞，通常通过诱导不破坏生物体的凋亡来实现。因此，凋亡诱导剂已被广泛研究，成为药物化学中癌症治疗的通用平台。吖啶酮是一种生物碱，它是由两个苯环与9位的酮羰基和10位的N原子连接起来的一个典型的化学结构，该结构决定了吖啶酮及其衍生物在抗癌、抗疟疾、抗病毒等方面的生物学特性，其中在抗癌方面的研究更为广泛和深入。吖啶酮类衍生物作为化学治疗剂的用途是由于其化学和生物稳定性及其与DNA或RNA有效结合的能力，导致活细胞生物功能紊乱，它们插入DNA的机制是基于与双链核酸的碱基对的堆叠相互作用。吖啶的杂环，多芳族平面结构有效地适应于两个多核苷酸链之间的间隙，并且吖啶部分的插入干扰其在细胞分裂中的关键作用。吖啶嵌入DNA的能力是其抗肿瘤活性所必需的。大量这样的衍生物的活性数据证明，它们的强度与结合DNA的时间及其生物活性之间存在良好的相关性。吖啶衍生物通过适当降低对DNA作用至关重要的某些酶的活性(如拓扑异构酶，端粒酶和细胞周期蛋白依赖性激酶)来扰乱癌细胞的功能。糖类化合物因为其自身结构具有羟基、氧原子以及手性等特点，同时由于糖类分子的低毒性、生物相容度高以及在水中的良好溶解度，因此关于糖基化学荧光传感器的研究渐渐成为热点，葡萄糖在自然界中分布广泛，能够对吖啶酮类化合物起到重要的修饰作用。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法，该方法以吖啶酮和葡萄糖为原料，对其进行修饰和改造后通过click反应将两者连接得到含葡萄糖的吖啶酮衍生物，并对其进行活性测试，结果显示该含葡萄糖的吖啶酮衍生物能够较好地应用于人体中癌细胞尤其是人前列腺细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7的检测和治疗。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其特征在于该含葡萄糖的吖啶酮衍生物具体如下结构：其中R为H或CH3，n为1-4之间的一个整数。本专利技术所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将葡萄糖1在碱性化合物的作用下于醋酸酐加热回流反应得到乙酰化的葡萄糖2，其中碱性化合物为无水醋酸钠、甲醇钠或吡啶；步骤S2：将步骤S1得到的乙酰化的葡萄糖2溶于二氯甲烷中，在酸性物质的作用下与丙炔醇反应，反应产物经萃取、干燥、重结晶后得到化合物3，其中酸性物质为盐酸气、三氟化硼乙醚溶液、对甲苯磺酸、乙酸、二溴化锌、二氧化硅或硫酸铜；步骤S3：将吖啶酮类化合物4在强碱性化合物的作用下与二溴烷类化合物反应，反应后经萃取、干燥、柱层析分离得到化合物5，其中强碱性化合物为氢化钠、正丁基锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠；步骤S4：将化合物5、NaN3和NH4Cl溶于有机溶剂中，于85℃反应过夜，反应后经萃取、干燥、浓缩分离得到化合物6，其中有机溶剂为DMF、甲醇、正丁醇或DMSO；步骤S5：将化合物3与化合物6在抗坏血酸钠盐和铜盐的作用下于50-60℃避光条件下搅拌反应，反应产物经萃取干燥、柱层析分离得到带有保护基的化合物7，其中铜盐为五水硫酸铜、碘化亚铜或氯化亚铜；步骤S6：将化合物7和碱性化合物溶于有机溶剂中，调节混合体系的pH值至中性，抽滤、蒸馏得到脱保护后的化合物8即含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其中碱性化合物为甲醇钠、碳酸钾、三乙胺或氢氧化钠，有机溶剂为DMSO、甲醇、正丁醇或丙酮；制备过程中对应的合成路线为：本专利技术所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物在制备抗癌药物中的应用，具体用于制备抑制人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7体外细胞增殖药物中的应用，其中化合物对人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为42.3μM和70.3μM。本专利技术与现有技术相比具有以下有益效果：本专利技术操作简便，反应条件温和，所用试剂均为工业常用试剂，适合大量工业化制备，另外合成步骤具有无污染，副产物少的特点；并且制得的含葡萄糖的吖啶酮衍生物具有良好的生物学活性和抗癌活性，具有较好的商业化应用价值。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1以上述化合物为例具体阐述合成过程：步骤S1：取葡萄糖(10g，0.055mol)加入含有70mL乙酸酐的250mL单口烧瓶中，将反应混合物加热至50℃，溶液澄清透明时再加入5g无水醋酸钠，于90℃反应2.5h，反应冷却至室温后倒入400mL冰水中，待产物大量析出后将反应液抽滤，真空干燥得到白色固体乙酰化的葡萄糖(18.2g，收率为83％)。步骤S2：取乙酰化的葡萄糖(10g，25.6mmol)加入含有200mL二氯甲烷的250mL圆底烧瓶中，在冰浴条件下加入BF3·Et2O(4.8mL，38.4mmol)和丙炔醇(1.8mL，30.7mmol)，然后撤掉冰浴至室温反应2h，再加入4.8g无水碳酸钾反应30min，过滤，用水和二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，重结晶后抽滤干燥即可得到白色晶体化合物3(9g，收率为90％)。步骤S3：取吖啶酮(3.0g，15.4mmol)和NaH(1.24g，30.8mmol)加入含有50mL无水DMF的圆底烧瓶中，室温下搅拌1.5h后逐滴加入1,3-二溴丙烷(18.6g，92.4mmol溶于10mLDMF)，反应混合物加热回流24h后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，分离油相并用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗产品用柱层析法分离纯化得到黄色固体化合物5(4.0g，收率为75％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),4.52(t,J＝5.6Hz,2H),2.42(td,J＝14.6,5.0Hz,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ177.82(s),141.61(s),134.07(s),127.98(s),122.45(s),121.42(s),114.29(s),77.33(s),77.12(s),76.91(s),44.49(s),30.28(s),29.72(s),29.48(s)。步骤S4：取化合物5(0.70g，2mmol)加入含有50mL无水DMF的圆底烧瓶中，再加入NaN3(0.98g，15mmol)和NH4Cl(0.4g，7.5mmol)，将混合物于85℃搅拌过夜，然后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析法分离纯化得到白色光滑的固体化合物6(0.62g，其产率为98％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.78–7.72(m,2H),7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其特征在于该含葡萄糖的吖啶酮衍生物具体如下结构：

【技术特征摘要】
1.一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物，其特征在于该含葡萄糖的吖啶酮衍生物具体如下结构：其中R为H或CH3，n为1-4之间的一个整数。2.一种权利要求1所述的含葡萄糖的吖啶酮衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将葡萄糖1在碱性化合物的作用下于醋酸酐加热回流反应得到乙酰化的葡萄糖2，其中碱性化合物为无水醋酸钠、甲醇钠或吡啶；步骤S2：将步骤S1得到的乙酰化的葡萄糖2溶于二氯甲烷中，在酸性物质的作用下与丙炔醇反应，反应产物经萃取、干燥、重结晶后得到化合物3，其中酸性物质为盐酸气、三氟化硼乙醚溶液、对甲苯磺酸、乙酸、二溴化锌、二氧化硅或硫酸铜；步骤S3：将吖啶酮类化合物4在强碱性化合物的作用下与二溴烷类化合物反应，反应后经萃取、干燥、柱层析分离得到化合物5，其中强碱性化合物为氢化钠、正丁基锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠；步骤S4：将化合物5、NaN3和NH4Cl溶于有机溶剂中，于85℃反应过夜，反应后经萃取、干燥、浓缩分离得到化合物6，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝玉伟，夏丁丁，张月丽，毕晶晶，李桐，陈长坡，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41