一种千层纸素固体分散体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种千层纸素固体分散体及其制备方法和应用，该固体分散体包括千层纸素和复合载体材料，所述复合载体材料为羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂Eudragit EPO的混合物。其制备方法是先将千层纸素和复合载体材料按比例混合均匀，然后将混合物料加入挤出机中，经过热熔和挤压，物料由机头模孔以条状挤出，待挤出物冷却后粉碎，过筛，得到千层纸素固体分散体。本发明专利技术将固体分散体技术及pH微环境技术联合使用，可以显著提高千层纸素在介质中的溶解度及溶出速率。

【技术实现步骤摘要】
一种千层纸素固体分散体及其制备方法和应用
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种千层纸素固体分散体及其制备方法和应用。
技术介绍
千层纸素(OroxylinA)是黄芩的活性组分之一，有显著的抗肿瘤作用，是一个具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物。然而，千层纸素药理作用广泛，其抗肿瘤作用的机制目前尚未完全阐明，文献表明千层纸素可以通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，也具有抑制肿瘤血管生长的作用。同时，千层纸素的抗癌作用与一般的化疗抗癌药有所区别，能选择性的杀伤肿瘤细胞，而对正常的造血系统影响较小，这是目前肿瘤化疗药物所不具备的。千层纸素在N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇、乙腈、三氯甲烷和乙酸乙酯中微溶，在水中不溶或几乎不溶。普通制剂如片剂常因溶解和崩解缓慢而影响到药物的溶出和正常吸收。因此，提高此类药物的溶出度是改善其口服生物利用度的关键。增加药物溶解性及药物溶出度的常见方法包括成盐、增溶、固体分散技术等。成盐法使药物成盐后，往往面临易吸湿、稳定性差等问题。表面活性剂增溶多用于液体制剂，缺点是表面活性剂的使用量往往较大，易引发安全性担忧。CN106333943A公开了一种千层纸素制剂，具体是采用千层纸素、EudragitEPO或者葡甲胺以及相关辅料混合，湿法制粒后压片，制剂在0.5%十二烷基硫酸钠溶液中15min的溶出度达到90%以上，对于口服制剂来说，该溶出度结果仍然不够理想。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述现有技术的不足而提供一种千层纸素固体分散体，能显著提高千层纸素在介质中的溶解度及其生物利用度。本专利技术的目的是采用下列技术方案实现的：一种千层纸素固体分散体，包括千层纸素和复合载体材料，千层纸素与复合载体材料的质量比为1:1～1:49；所述复合载体材料为羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂EudragitEPO的混合物。进一步地，所述千层纸素与复合载体材料的质量比为1:1～1:25，优选为1:1～1:10。进一步地，所述羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂EudragitEPO的质量比为2:1～1:4，优选为2:1～1:2。上述千层纸素固体分散体的制备方法，包括以下步骤：步骤1，按比例称取千层纸素和复合载体材料并混合均匀；步骤2，设定双螺杆热熔挤出机各区段的温度为130～200℃，待温度稳定后启动螺杆，将步骤1的混合物料加入挤出机中，同时控制转速在60～120转/分钟，经过热熔和挤压，物料由机头模孔以条状挤出；步骤3，待步骤2的挤出物冷却后粉碎，过20～120目筛，得到千层纸素固体分散体。进一步地，步骤2中挤出温度为170～190℃，转速为60～100转/分钟。进一步地，步骤3中是过40～100目筛。包含上述千层纸素固体分散体的药物组合物。固体分散体是将药物高度分散在适宜的载体中，从而达到速释或者缓释的目的。常用的载体包括水溶性、难溶性和肠溶性载体。固体分散技术可显著降低药物粒径、改变其物理状态（如药物从结晶型转变为无定形）、抑制其重结晶以及增加其润湿性，因而显著改善难溶性药物的溶出。在提高难溶性药物溶解度和溶出度方面占有重要的作用和地位。固体分散体作为一种制剂中间体，还可以根据具体的要求制备成相应的制剂，例如胶囊、片剂、滴丸、栓剂等等。因此，固体分散体运用广泛，优点众多，在固体制剂应用中具有较为广泛的前景。热熔挤出是一种新型的固体分散技术，药物与一个或多个聚合物和脂类基质在热熔挤出机中通过剪切、混合和熔融，实现均匀地固体分散和融合，然后以一定的压力、速度和形状从模口挤出。热熔挤出不需使用有机溶剂或水；无干燥过程；工艺简单，可连续化操作；生产效率高；易于清洗，可实现自动化控制，因而成为最具工业化可实现性的固体分散体制备技术。微环境pH”(microenvironmentalpH，pHM)是指固体制剂内部药物粒子周围饱和溶液的pH，可影响该药的稳定性和释放特性。微环境调控技术是指利用pHM调控剂（如酸化剂或碱化剂）对pHM进行调控的技术。主要应用于提高药物稳定性、促进固体分散体溶出及抑制老和调节口服缓控释制剂释药模式等。在制剂的处方中加入酸化剂或碱化剂，在溶出过程中，随着调控剂的溶解，就会在药物粒子周围形成利于药物溶解的pHM。最终，从整体上提高药物的溶解度及溶出速率。将固体分散体技术及pH微环境技术联合使用，可以显著提高药物在介质中的溶解度及溶出速率。本专利技术联合应用固体分散体及pH微环境技术显著提高千层纸素在介质中的溶解度和溶出速度。在固体分散体中，使用HPMC和EudragitEPO为复合载体，热熔挤出后，药物高度分散在载体中有利于提高溶出度。同时，千层纸素结构中含有两个酚羟基，显示一定的弱酸性，可以在较强碱性环境被中和成盐，从而增加其溶解度；载体EudragitEPO本身具有碱性，当制剂与溶出介质接触后，EudragitEPO吸收水分部分溶解，可以在局部环境中形成较强的碱性环境，促进千层纸素的溶解，形成过饱和状态，有效增加千层纸素的溶出度和溶出速率。本专利技术中使用HPMC和EudragitEPO复合载体，其中HPMC选择低粘度的型号，如HPMCE5、E15或E50，由于其粘度低，因此可以避免热熔挤出制备的固体分散体遇水发粘、致制剂在溶出介质中无法快速分散、药物无法溶出的问题，有效改善热熔挤出固体分散体溶出过程中的胶凝团聚现象。但其热塑性差，热熔挤出需要较高的温度和较大的扭矩，且挤出物不易粉碎。使用EudragitEPO，既可以作为碱化剂，也可以作为固体分散体载体材料，由于其玻璃化温度（Tg）适中，不需要过高的挤出温度，且热塑性良好，易于粉碎，将两者合用，有利于增加固体分散体中药物的稳定性。复合载体中包括HPMC和EudragitEPO，两者比例应该在2:1~1:2，若HPMC的比例增多，则需要较高的挤出温度，药物容易发生降解反应，且挤出物难以粉碎；若EudragitEPO较多，没有足够的药物与其作用中和，会导致EudragitEPO在pH5.0以上的水溶液中溶胀，表面扩散层粘度和厚度明显增加，水分无法进入内部，使得药物溶出度降低。CN106333943A公开的一种千层纸素制剂，在0.5%十二烷基硫酸钠溶液中15min的溶出度达到90%以上；而本专利技术的固体分散体所制成的千层纸素制剂，在0.1%十二烷基硫酸钠溶液中45min的溶出度可达到90%以上；溶出度显著增加。本专利技术具有以下优点和效果：1、本专利技术所制备的千层纸素固体分散体，经制备成片剂或胶囊后，溶出时可快速崩解和分散，并且通过改变药物周围pH微环境，显著增加了药物的溶出度。2、本专利技术所制备的千层纸素固体分散体，载药量可达25%，仅需添加少量润滑剂，无需添加填充剂，崩解剂等多种辅料，优化了千层纸素制剂的处方。制剂可以填充进入常规的0号胶囊，简化了制备工艺流程。3、本专利技术所制备的千层纸素固体分散体，稳定性良好，不易吸湿，无溶剂残留，操作过程简单，生产效率高，有利于工业化生产。附图说明图1为实施例7和实施例8中千层纸素胶囊的累积溶出曲线。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术作进一步的阐述。本专利技术中实施例所用原料如下：千层纸素羟丙基甲基纤维素(HPMC，型号HME-5LV，15LV或50LV)、聚丙烯酸树脂EPO（EudragitEPO）。实施例1千层纸素固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种千层纸素固体分散体，包括千层纸素和复合载体材料，千层纸素与复合载体材料的质量比为1:1～1:49；所述复合载体材料为羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂Eudragit EPO的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种千层纸素固体分散体，包括千层纸素和复合载体材料，千层纸素与复合载体材料的质量比为1:1～1:49；所述复合载体材料为羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂EudragitEPO的混合物。2.根据权利要求1所述的千层纸素固体分散体，其特征在于：所述千层纸素与复合载体材料的质量比为1:1～1:25，优选为1:1～1:10。3.根据权利要求1所述的千层纸素固体分散体，其特征在于：所述羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂EudragitEPO的质量比为2:1～1:4，优选为2:1～1:2。4.权利要求1所述的千层纸素固体分散体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1，按比例称取千层纸素和复合载...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯学，李锦，王梦然，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32