用于冻干治疗性颗粒的稳定制剂制造技术

本发明专利技术整体上涉及包括聚合物纳米颗粒的冻干药物组合物，其在重构后具有低水平的大于0微米尺寸的颗粒。本发明专利技术的其他方面包括制备此类纳米颗粒的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于冻干治疗性颗粒的稳定制剂
技术介绍
向患者递送某些药物(例如靶向特定组织或细胞类型或者靶向特定病变组织而不是正常组织)或控制药物释放的系统长期以来被认为是有益的。例如，包括活性药物且例如靶向特定组织或细胞类型或者靶向特定病变组织而不是正常组织的治疗剂可减少不需要治疗的体内组织中的药物量。当治疗诸如癌症的病症时这尤其重要，在此希望的是在不杀死周围非癌组织的情况下，将药物的细胞毒性剂量递送给癌细胞。进一步而言，这样的治疗剂可减少抗癌治疗中不期望的并且有时威胁生命的副作用。此外，这样的治疗剂可允许药物到达它们以其他方式不能到达的某些组织。通过胃肠外注射纳米颗粒的重构悬浮液能够实现治疗性纳米颗粒的递送。在重构前将原始纳米颗粒悬浮液冻干，即冷冻干燥以便储存。冷冻干燥纳米颗粒悬浮液有可能产生在储存稳定性方面远胜于其相对应的冷冻悬浮液的供重构的产品。进一步，冷冻干燥可提供更方便的储存，不需要恒定的极低温度。然而，重构的冻干物必须具备与原始悬浮液相当或优于原始悬浮液的理化和性质属性。纳米颗粒悬浮液冻干的最具挑战性的方面在于重新分散成具有相同尺寸的颗粒而没有因为微团聚或未分散的颗粒产生少许微粒。因此需要存在纳米颗粒治疗剂和制备这样的纳米颗粒的方法，其能够递送治疗水平的药物以治疗诸如癌症的疾病并具备更好的储存能力。
技术实现思路
本专利技术的一方面提供一种冻干药物组合物。冻干药物组合物包括聚合物纳米颗粒，其包括：聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物，以及治疗剂；糖醇；以及环糊精。在某些实施方案中，聚合物纳米颗粒:糖醇:环糊精的重量比为：0.2-1.0:1.0:0.5-1.8；0.3-0.9:1.0:0.6-1.6；0.4-0.9:1.0:0.6-1.4；0.4-0.9:1.0:0.8-1.2；0.5-0.8:1.0:0.8-1.2；0.5-0.7:1.0:0.8-1.2；或0.5-0.7:1.0:0.9-1.1。在另外某些实施方案中，糖醇包括甘露醇；环糊精包括羟丙基β-环糊精；聚合物纳米颗粒包括大约5-20重量％的治疗剂。在某些实施方案中，当预期的冻干药物组合物在含水介质中重构后，组合物包括约2至约12重量％的糖醇(例如甘露醇)；以及约2至约12重量％的环糊精(例如羟丙基β-环糊精)。在某些实施方案中，重构的组合物包括约6至约10重量％的糖醇。在某些实施方案中，重构的组合物包括约6至约9重量％的环糊精。在某些实施方案中，重构的组合物包括约6至约10(例如约6至约9；或约7至约8)重量％的所述糖醇(例如甘露醇)；约6至约9(例如约6至约8；或约7至约8)重量％的环糊精(例如羟丙基β-环糊精)；以及约10至约100mg/mL浓度的聚合物纳米颗粒(例如约20至约90mg/mL；20至约80mg/mL；约30至约80mg/mL；约40至约80mg/mL；约40至约70mg/mL；约40至约60mg/mL；约40至约50mg/mL；约50至约60mg/mL；约40mg/mL；约45mg/mL；约50mg/mL；或约55mg/mL)。在某些实施方案中，组合物包括约7.5重量％的环糊精和约7.5重量％的糖醇。在某些实施方案中，糖醇选自：甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其混合物。在某些实施方案中，糖醇为甘露醇。在某些实施方案中，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物。在某些实施方案中，环糊精为羟丙基β-环糊精。在某些实施方案中，重构的组合物包括约7.5重量％的羟丙基β-环糊精和约7.5重量％的甘露醇。在某些实施方案中，聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乳酸部分具有约10kDa至约25kDa的重均分子量，且聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乙二醇部分具有约4至约6kDa的重均分子量。在某些实施方案中，聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乳酸部分具有约16kDa的重均分子量，且聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乙二醇部分具有约5kDa的重均分子量。在某些实施方案中，预期的聚合物纳米颗粒具有约60nm至约140nm或约80nm至约120nm的直径。在某些实施方案中，预期的聚合物纳米颗粒包括约3至约40重量％的治疗剂。在某些实施方案中，预期的聚合物纳米颗粒还包括配体缀合的聚合物。在某些实施方案中，治疗剂选自紫杉烷、埃博霉素、mTOR抑制剂、长春花生物碱、二萜衍生物及烷化剂。在某些实施方案中，预期的组合物能够在约30至约120秒、或约40至约90秒内重构。在某些实施方案中，当预期的冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于3000颗具有大于或等于10微米的尺寸的颗粒。在某些实施方案中，当预期的冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于300颗具有大于或等于25微米的尺寸的颗粒。在某些实施方案中，当预期的冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于600颗具有大于或等于25微米的尺寸的颗粒和/或少于6000颗具有大于或等于10微米的尺寸的颗粒。在某些实施方案中，当预期的冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于0.05重量％的具有5至50微米的尺寸的颗粒。在某些实施方案中，当预期的冻干药物组合物在少于或大约10mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括：40mg/mL或更高浓度的聚合物纳米颗粒，其包括聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物和治疗剂；约6至约9重量％的甘露醇；以及约6至约9重量％的环糊精；其中，重构的冻干药物组合物包括少于600颗具有大于或等于10微米的尺寸的颗粒。在某些实施方案中，预期的冻干药物组合物相较于不含甘露醇的冻干组合物，在2.5天或更短时间内冻干。在某些实施方案中，本专利技术的冻干药物组合物相较于不含甘露醇的另一冻干组合物(例如包括蔗糖和HPbCD的冻干组合物)在短得多的周期时间内冻干。本专利技术的另一方面提供冻干药剂(pharmaceuticaldose)。冻干药剂包括聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括：聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物和多西他赛，其中所述药剂包括约30-37mg或约33mg的多西他赛；甘露醇；以及羟丙基β-环糊精。某些实施方案提供容器，所述容器包括约6mL至约7mL、或大约6.6mL的预期的冻干药剂。在某些实施中，当冻干药剂重构成13.2mL的重构药剂时，所述容器具有少于约454颗尺寸大于或等于10微米的颗粒/毫升重构药剂，和/或具有少于约45颗尺寸大于或等于10微米的颗粒/毫升重构药剂。另一方面，本专利技术提供适合胃肠外给药的重构的冻干药物组合物。所述重构的冻干药物组合物包括在含水介质中的10-100mg/mL浓度的聚合物纳米颗粒；其中所述聚合物纳米颗粒包括：聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物和治疗剂；约6至约10重量％的甘露醇；以及约6至约9重量％的羟丙基β-环糊精。在某些实施方案中，预期的重构的冻干药物组合物包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包括：聚合物纳米颗粒，其包括：聚乳酸‑嵌段‑聚乙二醇共聚物或聚乳酸‑共‑聚乙醇酸‑嵌段‑聚乙二醇共聚物，以及治疗剂；糖醇；以及环糊精。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.25 US 62/313,436;2017.02.21 US 62/461,4101.冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包括：聚合物纳米颗粒，其包括：聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物，以及治疗剂；糖醇；以及环糊精。2.权利要求1的冻干药物组合物，其中当所述冻干药物组合物在含水介质中重构后，重构的组合物包括约2至约12重量％的所述糖醇；以及约2至约12重量％的所述环糊精。3.权利要求1或2的冻干药物组合物，其中所述重构的组合物包括约6至约10重量％的所述糖醇，以及约6至约9重量％的所述环糊精。4.权利要求1至3中任一项的冻干药物组合物，其中所述重构的组合物包括以下浓度的所述聚合物纳米颗粒：约10至约100mg/mL；约20至约80mg/mL；约30至约80mg/mL；约40至约80mg/mL；约40至约70mg/mL；约40至约60mg/mL；或约40至约50mg/mL。5.权利要求1至4中任一项的冻干药物组合物，其中所述重构的组合物包括约7.5重量％的环糊精和约7.5重量％的糖醇。6.权利要求1至5中任一项的冻干药物组合物，其中所述糖醇选自：甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其混合物。7.权利要求1至6中任一项的冻干药物组合物，其中所述糖醇为甘露醇。8.权利要求1至6中任一项的冻干药物组合物，其中所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物。9.权利要求1至8中任一项的冻干药物组合物，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。10.权利要求1至9中任一项的冻干药物组合物，其中所述重构的组合物包括约7.5重量％的羟丙基β-环糊精和约7.5重量％的甘露醇。11.权利要求1至10中任一项的冻干药物组合物，其中所述聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乳酸部分具有约10kDa至约25kDa的重均分子量，且所述聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乙二醇部分具有约4至约6kDa的重均分子量。12.权利要求1至11中任一项的冻干药物组合物，其中所述聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乳酸部分具有约16kDa的重均分子量，且所述聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚乙二醇部分具有约5kDa的重均分子量。13.权利要求1至12中任一项的冻干药物组合物，其中所述聚合物纳米颗粒具有约60nm至约140nm的直径。14.权利要求1至13中任一项的冻干药物组合物，其中所述聚合物纳米颗粒具有约80nm至约120nm的直径。15.权利要求1至14中任一项的冻干药物组合物，其中所述聚合物纳米颗粒包括约3至约40重量％的治疗剂。16.权利要求1至15中任一项的冻干药物组合物，其中所述聚合物纳米颗粒还包括配体缀合的聚合物。17.权利要求1至16中任一项的冻干药物组合物，其中所述治疗剂选自紫杉烷、埃博霉素、mTOR抑制剂、长春花生物碱、二萜衍生物及烷化剂。18.权利要求1至17中任一项的冻干药物组合物，其中所述组合物能够在约30至约120秒内重构。19.权利要求1至18中任一项的冻干药物组合物，其中所述组合物能够在约40至约90秒内重构。20.权利要求1至19中任一项的冻干药物组合物，其中当所述冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于3000颗具有大于或等于10微米的尺寸的颗粒。21.权利要求1至19中任一项的冻干药物组合物，其中当所述冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于300颗具有大于或等于25微米的尺寸的颗粒。22.权利要求1至19中任一项的冻干药物组合物，其中当所述冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于600颗具有大于或等于25微米的尺寸的颗粒和/或少于6000颗具有大于或等于10微米的尺寸的颗粒。23.权利要求1至22中任一项的冻干药物组合物，其中当所述冻干药物组合物在少于或大约100mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括少于0.05重量％的具有5至50微米的尺寸的颗粒。24.权利要求1至23中任一项的冻干药物组合物，其中当所述冻干药物组合物在少于或大约10mL的含水介质中重构后，重构的冻干药物组合物包括：40mg/mL或更高浓度的聚合物纳米颗粒，其包括聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·乔希，S·洛，Yh·宋，J·特兰，G·特罗亚诺，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US