一种法尼基酚类化合物grifolin及其药物组合物和其应用制造技术

本发明专利技术提供一种法尼基酚类化合物grifolin及其药物组合物和其应用，属于药物技术领域。从黑盖地花菌(Albatrellus yasuda)中分离得到的法尼基酚类化合物grifolin通过体外实验研究表明，法尼基酚类化合物grifolin能够有效逆转白色念珠菌耐药性，恢复白色念珠菌氟康唑耐药株对氟康唑的敏感性，此新发现的法尼基酚类化合物grifolin的耐药逆转活性可用于真菌耐药逆转剂的研发。

【技术实现步骤摘要】
一种法尼基酚类化合物grifolin及其药物组合物和其应用
本专利技术属于药物
，具体涉及从黑盖地花菌(A.yasuda)中分离得到的法尼基酚类化合物grifolin，及其在制备真菌耐药逆转剂中的应用。技术背景：近年来，由于器官移植、导管插管、放疗等医疗技术的应用，免疫抑制剂、广谱抗生素、激素以及抗肿瘤药物的大量使用，以及HIV感染者的增加，真菌感染发病率急剧上升，尤其是念珠菌已成为血液感染的主要致病菌，死亡率居首位。而其中，白色念珠菌感染占念珠菌病的60％-70％。临床上治疗真菌感染的药物仍然很有限，主要是两性霉素B和唑类药物。两性霉素B虽然是抗真菌治疗的金标准，但随其累积剂量的增多，可在肝脏、肾脏、心血管系统和神经系统等引发严重毒性反应，明显限制了其应用。唑类药物尤其是氟康唑，抗菌谱较广，口服生物利用度高，药物相互作用少，因而在临床上广泛应用。但其大剂量、长期使用引起白色念珠菌耐药率显著上升，导致临床治疗失败。因此，在目前研发新的抗真菌药物存在一定难度时，寻找有效的具有逆转真菌耐药性，使耐药真菌对现有抗真菌药物再次敏感的天然产物，具有十分积极的意义。地花菌属(Albatrellus)真菌是担子菌纲(Basidiomycetes)，多孔菌目(Polyporales)，地花菌科(Albatrellaceae)的高等真菌。该属真菌主要分布于北美、东亚和欧洲，国内共报道了17个种。黑盖地花菌(A.yasuda)为地花菌属(Albatrellus)的一种，主要分布于我国云南、四川、西藏和福建等地。地花菌属高等真菌以产生结构特征为法尼基酚类的grifolin衍生物而闻名。这些化合物可分为两类：grifolin单体和二聚体。grifolin单体具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗微生物、色氨酸酶抑制剂、促进黑色素合成、VR-1受体抑制、体外诱导肿瘤细胞凋亡、TNF-α抑制、抗艾滋病、抑制RAW264.7细胞中NO释放等活性。但是关于grifolin的逆转真菌耐药性活性未见报道。本专利技术发现grifolin的新活性，即能够逆转白色念珠菌耐药株对氟康唑的耐药性。基于该活性的真菌耐药逆转剂的研发和应用定能为耐药真菌感染者带来福音。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种来源黑盖地花菌(A.yasuda)的法尼基酚类化合物grifolin，及其药物组合物在制备真菌耐药逆转剂中的用途。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：如下结构式所示的化合物grifolin在制备真菌耐药逆转剂中的应用，本专利技术同时提供了一种药物组合物，其含有所述的法尼基酚类化合物grifolin作为有效成分，至少还包含一种药学上可接受的载体。本专利技术还提供了所述的法尼基酚类化合物grifolin在制备真菌耐药逆转剂中的应用。所述的法尼基酚类化合物grifolin在逆转白色念珠菌耐药性中的应用。所述的法尼基酚类化合物grifolin在恢复白色念珠菌氟康唑耐药株对氟康唑的敏感性中的应用。本专利技术所述的法尼基酚类化合物grifolin通过下述方法制备：将黑盖地花菌(A.yasuda)新鲜子实体用乙醇在室温下浸泡，减压蒸干得到浸膏250g。提取物用正相硅胶进行粗分，用石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱。乙酸乙酯/丙酮(20：1，v/v)得到的片段1经正相硅胶柱氯仿/乙酸乙酯(10：1，v/v)洗脱得到化合物grifolin。化合物grifolin为黄色油状物，其分子式为C22H32O2。1H-NMR(CDCl3):6.24(2H,s,H-1andH-3),5.28(1H,t,J＝7.0Hz,H-2'),5.09(2H,m,H-6'andH-10'),3.40(2H,t,J＝7.0Hz,H-1'),2.21(3H,s,H-8),2.14～1.96(8H,m,H-4',H-5',H-8'andH-9'),1.69(3H,s,H-12'),1.61(3H,s,H-13'),1.59(3H,s,H-14'),1.96(3H,s,H-15')；13C-NMR(CDCl3):154.8(s,C-4andC-6),138.9(s,C-3'),137.5(s,C-2),135.4(s,C-7'),131.2(s,C-11'),124.4(d,C-10'),123.6(d,C-6'),121.6(d,C-2'),110.4(s,C-5),109.0(d,C-1andC-3),39.6(t,C-4'),39.5(t,C-8'),26.6(t,C-5'),26.3(t,C-9'),25.6(q,C-12'),22.1(t,C-1'),21.0(q,C-8),17.6(q,C-13'),16.2(q,C-15'),16.0(q,C-14').以上数据与文献报道一致。附图说明：图1为本专利技术化合物grifolin的结构示意图；图2为氟康唑(1000μg/mL)和grifolin单用及合用对白念氟康唑耐药株的抑制作用；图3为氟康唑(5μg/mL)和grifolin单用及合用对白念氟康唑耐药株的抑制作用。图4为氟康唑(5μg/mL)对grifolin诱导白念氟康唑耐药株的抑制作用。具体实施方式：下面结合附图，用本专利技术的实施例来进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此来限定本专利技术。实施例1：将黑盖地花菌(A.yasuda)新鲜子实体用乙醇在室温下浸泡，减压蒸干得到浸膏250g。提取物用正相硅胶进行粗分，用石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱。乙酸乙酯/丙酮(20：1，v/v)得到的片段1经正相硅胶柱氯仿/乙酸乙酯(10：1，v/v)洗脱得到化合物grifolin。化合物grifolin为黄色油状物，其分子式为C22H32O2。1H-NMR(CDCl3):6.24(2H,s,H-1andH-3),5.28(1H,t,J＝7.0Hz,H-2'),5.09(2H,m,H-6'andH-10'),3.40(2H,t,J＝7.0Hz,H-1'),2.21(3H,s,H-8),2.14～1.96(8H,m,H-4',H-5',H-8'andH-9'),1.69(3H,s,H-12'),1.61(3H,s,H-13'),1.59(3H,s,H-14'),1.96(3H,s,H-15')；13C-NMR(CDCl3):154.8(s,C-4andC-6),138.9(s,C-3'),137.5(s,C-2),135.4(s,C-7'),131.2(s,C-11'),124.4(d,C-10'),123.6(d,C-6'),121.6(d,C-2'),110.4(s,C-5),109.0(d,C-1andC-3),39.6(t,C-4'),39.5(t,C-8'),26.6(t,C-5'),26.3(t,C-9'),25.6(q,C-12'),22.1(t,C-1'),21.0(q,C-8),17.6(q,C-13'),16.2(q,C-15'),16.0(q,C-14').以上数据与文献报道一致。实施例2：氟康唑(1000μg/mL)和grifolin单用及合用对白念氟康唑耐药株的抑制实验：实验试剂：氟康唑、DMSO购自Sigma公司；葡萄糖、琼脂粉、氯霉素购自ScientificResearchSpeci本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下结构式所示的法尼基酚类化合物grifolin，

【技术特征摘要】
1.如下结构式所示的法尼基酚类化合物grifolin，2.药物组合物，其含有权利要求1所述的法尼基酚类化合物grifolin作为有效成分，至少还包含一种药学上可接受的载体。3.权利要求1所述的法尼基酚类化合物grifolin在制备真菌耐药逆转剂中的应用。4.权利要求1所述的法尼基酚类化合物grifolin在逆转白色念珠菌耐药性中的应用。5.权利要求1所述的法尼基酚类化合物grifoli...

【专利技术属性】
技术研发人员：白雪，张凌，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53