本发明专利技术公开了[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用。所述化合物选自下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物具有良好的TRK激酶抑制活性，适于药用，具有临床应用价值。并且，本发明专利技术化合物合成步骤简单，因此具备良好的经济利用价值。
【技术实现步骤摘要】
[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体地涉及[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用。
技术介绍
人们发现成胶质母细胞系U118MG中含有ROS1基因的染色体重排会产生ROS1融合基因(GenesChromosomesCancer,37,58-71(2003))。FIG和ROS1之间的融合引起组成性激活ROS1激酶活性的结构性改变，并且FIG-ROS1融合蛋白具有涉及STAT3、ERK、和SHP2的ROS1信号传导通路激活介导的细胞转化活性或致瘤性活性(Proc.Nat1.Acad.Sci.USA,100,916-921(2003)、CancerRes.,66,7473-7481(2016))。使用FISH(荧光原位杂交)，对患者样品进行大规模筛选，已鉴定ROS1基因与SDC、CD74、EZR、SLC34A2、LRIG3或TPM3的融合基因。此外，患者样品分析表明，ROS1基因在脑瘤中高度表达(CancerRes.,69,2180-2184(2009))。ROS1在表达ROS1融合基因的瘤(如非小细胞肺癌、胆管癌或脑癌)中被激活(Cell,131,1190-1203(2007)、PLoSOne,6(1),e15640(2011))。因而，抑制ROS1激酶活性的药物可阻断ROS1通路的下游，即STAT3、ERK、SHP2，进而阻止肿瘤生长和存活。ROS1激酶作为治疗癌症的潜在靶点，已报道化合物例如克唑替尼(crizotinb)(J.CliN.Oncol.2011.39.4197(2012))、TAE684(PLoSOne,6(1),e15640(2011))、吡唑衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.,19,4720-4723(2009))和氨基吡嗪衍生物(WO2012/005299)。神经营养因子酪氨酸激酶受体，也称为原肌球蛋白相关激酶(Trk)，为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和力受体。NTRK受体家族具有3个成员：NTRK1(也称为TrkA)、NTRK2(也称为TrkB)、NTRK3(也称为TrkC)。NT包括如下蛋白：激活NTRK1的神经生长因子(NGF)，激活NTRK2的脑-衍生的神经营养因子(BDNF)和NT-4/5和激活NTRK3的NT3。每种NTRK受体含有胞外结构(配体结合位点)、跨膜结构域和胞内结构域(含有激酶结构域)。在结合于配体时每种激酶催化自磷酸化，然后激活下游信号传导通路。正常情况下，NTRK在神经自制中广泛表达，并对这些细胞的维持存活起着重要作用，对神经系统的发育和功能起着重要作用(CurrentOpinioninNeurobiology,11,272-280(2001))。最近大量文献表明，NTRK的过度表达、激活、扩增、融合基因形成或突变与神经细胞瘤(PediatrBloodCancer,59,226-232(2012))、分泌性乳腺癌(CancerCell,2,367-376(2002))、结肠直肠癌(Science,300,949-949(2003))、卵巢癌(CinicalCancerResearch,9,2248-2259(2003))、头颈癌(PLosONE7(1),e30246(2012))、胰腺癌和黑色素瘤、雄激素-非依赖性前列腺癌(Prostate,45,140-148(2000))相关。已报道的选择性NTRK酪氨酸激酶抑制剂，包括CEP-751，CEP-701(CancerResearch,59,2395-2341(1999))、吲哚并咔唑化合物(WO01/14380)、羟吲哚化合物(WO2/20479、WO02/20513)、吡唑基稠环化合物(日本专利公开号15-231687)、异噻唑化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.,16,3444-3448(2006))以及其他类型化合物(WO2005/049033、WO2005/103010、WO2006/082392、WO2006/087530、WO2006087538)。咪唑并哒嗪骨架化合物(WO2007/013673、WO2007/025540、WO2007/147646、WO2008/052734、WO2012/125667)。因此，研究和开发新的高效低毒、抗耐药性、具有TRK激酶抑制活性的药物具有较大的社会意义。
技术实现思路
为改善上述问题，本专利技术提供下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，G1选自其中R1选自H、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；X选自CRb，其中Rb选自H、＝O、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基或C1-40烷氧基；G2、G4相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；G3选自其中R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Re取代的下列基团：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R2、R3与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；每一个Ra、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、或下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基；Re选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、无取代或任选被一个或多个Rf取代的下列基团：-NH-S(O)2-C1-40烷基、-S(O)2-C1-40烷基、-NH-C1-40烷基、二-(C1-40烷基)氨基、-C(O)-C1-40烷基、C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基；Rf选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；*为连接取代位点的键。根据本专利技术示例性的实施方案，G1中R1选自无取代或任选被一个或多个下列基团取代的C6-20芳基或5-20元杂芳基：-F、-Cl、-Br、-I、C1-12烷基、C1-12烷氧基；例如，G1中R1选自无取代或任选被一个或多个-F、-Cl、-Br、甲氧基或乙氧基取代的下列基团：苯基、吡啶基；根据本专利技术示例性的实施方案，G1中X选自CH2、C＝O、-NH2、-OH、或任选被一个或多个-F、-Cl、-Br、取代的下列基团：-C(C1-12烷基)2、-CH-C1-12烷基、-CH-C1-12烷氧基、或-NH-C1-12烷基；例如，G1选自下列基团：其中，处表示连接取代位点的键。根据本专利技术示例性的实施方案，G2、G4相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，
【技术特征摘要】
1.式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，G1选自其中R1选自H、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；X选自CRb，其中Rb选自H、＝O、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基或C1-40烷氧基；G2、G4相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；G3选自其中R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Re取代的下列基团：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R2、R3与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；每一个Ra、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、或下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基；Re选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、无取代或任选被一个或多个Rf取代的下列基团：-NH-S(O)2-C1-40烷基、-S(O)2-C1-40烷基、-NH-C1-40烷基、二-(C1-40烷基)氨基、-C(O)-C1-40烷基、C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基；Rf选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；*为连接取代位点的键。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，G1中R1选自无取代或任选被一个或多个下列基团取代的C6-20芳基或5-20元杂芳基：-F、-Cl、-Br、-I、C1-12烷基、C1-12烷氧基；优选地，G1中R1选自无取代或任选被一个或多个-F、-Cl、-Br、甲氧基或乙氧基取代的下列基团：苯基、吡啶基；优选地，G1中X选自CH2、C＝O、-NH2、-OH、或任选被一个或多个-F、-Cl、-Br、取代的下列基团：-C(C1-12烷基)2、-CH-C1-12烷基、-CH-C1-12烷氧基、或-NH-C1-12烷基；优选地，G1选自下列基团：其中，处表示连接取代位点的键。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，G2、G4相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：王加维，田从凡，王霞，
申请(专利权)人：北京施安泰医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
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