一类toll样受体调节剂、其药物组合物、制备方法与用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类具有toll样受体调节作用的化合物、其制备方法及用途。本发明专利技术提供如下式X所示的化合物。式X化合物可用作toll样受体调节剂，其活性较高。此外，本发明专利技术化合物具有高效低毒、抗耐药性等特点，具有临床应用价值。并且，本发明专利技术化合物合成步骤简单，因此具备较大的经济利用价值。

【技术实现步骤摘要】
一类toll样受体调节剂、其药物组合物、制备方法与用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类具有toll样受体调节作用的化合物、其药物组合物、制备方法及用途。
技术介绍
Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。Toll样受体的特征在于胞外富含亮氨酸的结构域和含有保守区域的细胞质延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系统可通过在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达这些TLR来监视与识别病原体相关分子模型。外援病原体的识别激活吞噬细胞上细胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。其中TLR4不但可识别外源的病原体，还可识别内源性物质及降解物。新近研究发现，TLR在获得性免疫系统中也具有识别与调节作用，甚至在肿瘤免疫监视中也可能发挥了一定作用。Toll样受体胞膜外区主要行使识别受体及与其他辅助受体(co-receptor)结合形成受体复合物的功能。Toll样受体的胞浆区与IL-1R家族成员胞浆区高度同源(IL-1R介导的信号传导系统和机制与果蝇类似)，该区称为Toll-IL-1受体结构域(Toll-IL-1receptordomain，TIR结构域)。TIR具有嗜同性相互作用(homophilicinteraction)，藉此来募集下游含有TIR的信号分子，组成信号复合体。但是二者胞外部分不相关，TLR胞膜外区为有17个～31个亮氨酸富集的重复序列(Leucinerichrepeats，LRRs)，并且都含有3个胞外段辅助蛋白即MD-1、MD-2和RP105，参与对疾病相关分子模式(PAMP)的识别；而IL-1R为Ig样的结构，在哺乳动物中，一些胞浆蛋白也存在TIR域，如2种信号接受蛋白，MyD88和TIR域的接受子蛋白(TIRdomain-containingadaptorprotein，TIRAP)，二者在TIR信号传导中起作用。目前，在大部分哺乳动物及人类中已经发现的Toll样受体家族成员有十一到十五种。其中了解比较清楚的有TLR2、TLR4、TLR5和TLR9。在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达的TLR11、TLR12和TLR13均不在人类中呈现。其他哺乳动物可表达未在人类中发现的TLR。TLR如同天然免疫的眼睛，监视与识别各种不同的疾病相关分子模式(PAMP)，是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。其中TLR4不但可识别外源的病原体，还可识别内源性物质及降解物。并且，Toll样受体在获得性免疫中的具有识别作用。机体最强的抗原呈递细胞——树突细胞可表达TLR。借助TLR识别LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支杆菌的细胞壁成分等具有PAMP的分子，树突细胞被活化而成熟，提供获得性免疫的共刺激信号。因此TLR是微生物成分引起树突细胞活化的桥梁。因此，研究和开发改善的高效低毒、抗耐药性或具有临床应用价值的toll样受体调节剂具有较大的社会意义。
技术实现思路
为改善上述问题，本专利技术提供下式X所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，A、B相同或不同，彼此独立地代表CRa或N；E代表CRa、N或NRb；D代表H、O、OH或NR4R5；R1、R2相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；R3代表-NR4R5、-OR6；R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H，无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；每一个Ra、Rb相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每一个Rc、Rd、Re相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、无取代或任选被一个或多个Rg取代的下列基团：-NH2、C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；每一个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；代表单键或双键。根据本专利技术示例性的实施方案，A、B相同或不同，彼此独立地代表CH、C-C1-8烷基或N，所述C1-8烷基无取代或任选被一个或多个如下基团取代：F或C1-8烷基；例如A、B相同或不同，彼此独立地代表N、CH、C-CF3；根据本专利技术示例性的实施方案，E代表CH、C-C1-8烷基、N或NH，所述C1-8烷基无取代或任选被一个或多个如下基团取代：F或C1-8烷基；例如E代表CH、N或NH。根据本专利技术示例性的实施方案，R1、R2相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个F取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、或C3-6环烷基；例如，R1、R2相同或不同，彼此独立地代表H、-CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、环丁基、或环戊基；R3可以代表-NR4R5或-OR6，其中R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H或C1-8烷基，所述C1-8烷基可任选被一个或多个如下基团所取代：-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-OH、＝O、C1-8烷基；或者，R4和R5与其所连接的氮原子一起形下列环系：3-8元杂环基，所述3-8元杂环基可任选被一个或多个如下基团所取代：-NH2、-OH、或C1-8烷基；例如，R3代表如下基团：其中，为连接取代位点的键。根据示例性的实施方案，所述式X所示的化合物选自包括但不限于如下化合物：本专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式X所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的一种、两种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式X所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.下式X所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，A、B相同或不同，彼此独立地代表CRa或N；E代表CRa、N或NRb；D代表H、O、OH或NR4R5；R1、R2相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；R3代表-NR4R5、-OR6；R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H，无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；每一个Ra、Rb相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每一个Rc、Rd、Re相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、无取代或任选被一个或多个Rg取代的下列基团：-NH2、C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；每一个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；代表单键或双键。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A、B相同或不同，彼此独立地代表CH、C-C1-8烷基或N，所述C1-8烷基无取代或任选被一个或多个如下基团取代：F或C1-8烷基；例如，A、B相同或不同，彼此独立地代表N、CH、C-CF3；E代表CH、C-C1-8烷基、N或NH，所述C1-8烷基无取代或任选被一个或多个如下基团取代：F或C1-8烷基；例如，E代表CH、N或NH；R1、R2相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个F取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、或C3-6环烷基；例如，R1、R2相同或不同，彼此独立地代表H、-CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、环丁基、或环戊基；R3代表-NR4R5，-OR6其中R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H或C1-8烷基，所述C1-8烷基可任选被一个或多个如下基团所取代：-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王加维，田从凡，王霞，
申请(专利权)人：北京施安泰医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11