化合物的多晶型、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及化合物(3R,6S)‑6‑氨磺酰基氨基‑1‑(噻唑‑2‑基)‑3‑(2,3,4‑三氟苯基)‑3,5,6,7‑四氢吡咯并[1,2‑c]嘧啶‑4‑甲酸甲酯(化合物1)的多晶型物。本发明专利技术还涉及化合物1多晶型物的药用组合物、制药用途及化合物1多晶型物的制备方法

【技术实现步骤摘要】
化合物的多晶型、其制备方法和用途本申请要求2017年4月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为201710295287.9，专利技术名称为“化合物的多晶型、其制备方法和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
本专利技术属于药物晶型领域，具体涉及化合物的多晶型、其制备方法和用途，特别是(3R,6S)-6-氨磺酰基氨基-1-(噻唑-2-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)-3,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-4-甲酸甲酯的多晶型，以及所述多晶型的制备方法和用途。
技术介绍
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(Iamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(Science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.,66(2003),2273-2279)。此外，专利申请WO2015180631也公开了作为HBV抑制剂的化合物目前，仍然需要开发新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物，特别是稳定性、吸湿性及药效等得到改善，更适于成药的药物晶型，从而在制药及用药阶段取得良好效果。
技术实现思路
为改善现有技术中存在的问题，本专利技术提供下式化合物1所示的(3R,6S)-6-氨磺酰基氨基-1-(噻唑-2-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)-3,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-4-甲酸甲酯的多晶型物：本专利技术提供化合物1半水合物的晶型II，所述晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、7.33±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、10.00±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、7.33±0.20°、7.88±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、10.01±0.20°、10.96±0.20°、11.61±0.20°、12.54±0.20°、14.18±0.20°、16.65±0.20°、17.49±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°、19.62±0.20°、20.13±0.20°、21.49±0.20°、22.08±0.20°、22.51±0.20°、23.59±0.20°、24.68±0.20°、25.37±0.20°、26.56±0.20°、27.24±0.20°、27.76±0.20°、28.56±0.20°、30.02±0.20°、32.18±0.20°处具有特征峰。优选地，所述化合物1的晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射峰如表1所示，误差范围±0.20°：表1化合物1晶型II的XRPD解析数据优选地，所述化合物的晶型II具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图。根据本专利技术，所述晶型II的差示扫描量热法(DSC)分析在加热至峰值温度103℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度149℃附近出现一个放热峰，在加热至峰值温度176℃附近出现第二个放热峰。根据本专利技术，所述晶型II的热重分析(TGA)为在加热至120℃时具有约1.8％的失重。优选地，所述晶型II具有基本如图2所示的DSC-TGA图谱。优选地，所述晶型II具有基本如图3所示的扫描电子显微镜照片。根据本专利技术，所述晶型II的纯度可以为95％以上，优选为99％以上，例如为99.3％或99.6％。本专利技术还提供化合物1一水合物的晶型IV，所述晶型IV使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.04±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、14.43±0.20处具有特征峰。优选地，所述晶型IV使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.04±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.35±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、14.43±0.20、18.07±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型IV使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.04±0.20°、6.54±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、8.13±0.20°、9.35±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、10.71±0.20°、13.33±0.20°、14.43±0.20°、15.15±0.20°、15.42±0.20°、16.39±0.20°、18.07±0.20°、18.42±0.20°、18.80±0.20°、19.00±0.20°、19.71±0.20°、20.34±0.20°、21.72±0.20°、22.29±0.20°、23.62±0.20°、24.14±0.20°、24.52±0.20°、25.39±0.20°、25.79±0.20°、26.37±0.20°、27.89±0.20°、29.09±0.20°、31.18±0.20°、32.51±0.20°、34.73±0.20°处具有特征峰。优选地，所述化合物1的晶型IV使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射峰如表2所示，误差范围±0.20°：表2化合物1晶型IV的XRPD解析数据优选地，所述晶型IV具有基本如图4所示的粉末X射线衍射图。根据本专利技术，所述晶型IV的差示扫描量热法(DSC)分析在加热至峰值温度76.2℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度115.2℃附近出现第二个吸热峰，在加热至峰值温度156.2℃附近出现第一个放热峰，在加热至峰值温度176.2℃附近出现第三个吸热峰。优选地，所述晶型IV的热重分析(TGA)为在加热至112℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物1半水合物的晶型II：

【技术特征摘要】
2017.04.28 CN 20171029528791.化合物1半水合物的晶型II：其中，所述晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°处具有特征峰；优选地，所述晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、7.33±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、10.00±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°处具有特征峰；优选地，所述晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、7.33±0.20°、7.88±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、10.01±0.20°、10.96±0.20°、11.61±0.20°、12.54±0.20°、14.18±0.20°、16.65±0.20°、17.49±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°、19.62±0.20°、20.13±0.20°、21.49±0.20°、22.08±0.20°、22.51±0.20°、23.59±0.20°、24.68±0.20°、25.37±0.20°、26.56±0.20°、27.24±0.20°、27.76±0.20°、28.56±0.20°、30.02±0.20°、32.18±0.20°处具有特征峰；优选地，所述晶型II具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图。2.化合物1一水合物的晶型IV：其中，所述晶型IV使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.04±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、14.43±0.20处具有特征峰；优选地，所述晶型IV使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.04±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.35±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、14.43±0.20、18.07±0.20°处具有特征峰；优选地，所述晶型IV使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.04±0.20°、6.54±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、8.13±0.20°、9.35±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、10.71±0.20°、13.33±0.20°、14.43±0.20°、15.15±0.20°、15.42±0.20°、16.39±0.20°、18.07±0.20°、18.42±0.20°、18.80±0.20°、19.00±0.20°、19.71±0.20°、20.34±0.20°、21.72±0.20°、22.29±0.20°、23.62±0.20°、24.14±0.20°、24.52±0.20°、25.39±0.20°、25.79±0.20°、26.37±0.20°、27.89±0.20°、29.09±0.20°、31.18±0.20°、32.51±0.20°、34.73±0.20°处具有特征峰。3.化合物1半水合物的晶型V：其中，所述晶型V使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.76±0.20°、10.20±0.20°、10.79±0.20°、17.14±0.20°、19.26±0.20°、19.69±0.20°、20.33±0.20°、20.83±0.20°、22.60±0.20°、23.47±0.20°、24.73±0.20°处具有特征峰；优选地，所述晶型V使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.76±0.20°、10.20±0.20°、10.79±0.20°、12.13±0.20°、13.55±0.20°、14.54±0.20°、17.14±0.20°、17.90±0.20°、18.30±0.20°、18.96±0.20°、19.26±0.20°、19.69±0.20°、20.33±0.20°、20.83±0.20°、21.71±0.20°、22.29±0.20°、22.60±0.20°、23.47±0.20°、24.73±0.20°、26.32±0.20°、27.63±0.20°、28.32±0.20°、30.75±0.20°、32.81±0.20°、34.10±0.20°、36.11±0.20°、38.29±0.20°、40.31±0.20°、41.58±0.20°、43.47±0.20°处具有特征峰；优选地，所述晶型V具有基本如图7所示的粉末X射线衍射图。4.化合物1的1,4-二氧六环溶剂合物的晶型VI：其中，所述晶型VI使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82±0.20°、17.55±0.20°、19.89±0.20°、25.48±0.20°处有特征峰；优选地，所述晶型VI使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.57±0.20°、7.82±0.20°、12.30±0.20°、17.55±0.20°、18.34±0.20°、19.15±0.20°、19.89±0.20°、24.46±0.20°、25.48±0.20°处有特征峰；优选地，所述晶型VI使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.57±0.20°、7.82±0.20°、10.97±0.20°、12.30±0.20°、15.62±0.20°、16.66±0.20°、17.55±0.20°、17.99±0.20°、...

【专利技术属性】
技术研发人员：申建伟，张进，李龙，高永宏，张占涛，张勇，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37