一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途。本发明专利技术提供下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的式A化合物具有高的抗乙肝活性，适于药用，具有临床应用价值。且本发明专利技术中抗乙肝药物的制备方法简单，操作方便，适于工业化的大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类抗乙肝药物、其制备方法、药物组合物及其用途。
技术介绍
乙型病毒性肝炎是发病率最高的疾病之一，全球乙肝病毒携带者高达3亿，目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。但是干扰素的有效率只有30-50％，而且有剂量限制性的毒副作用；拉米夫定有确切的抗乙肝病毒作用，但是易产生耐药性，连续使用2年后，耐药性的发生率高达40-50％，阿德福韦酯具有一定的肾毒性，富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有较高治疗乙肝的作用，但不能有效清除乙肝病毒，恩替卡韦也具有一定的肾毒性。因此，研究新的能够有效抑制乙肝病毒的药物，尤其是用作治疗或预防乙型肝炎的药物具有重要的意义。
技术实现思路
为改善上述问题，本专利技术提供下式A所示的化合物：其中，B、E相同或不同，彼此独立地代表CRa或N；X、Y相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40亚烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；R1、R2、R3、R8相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R1、R2、R3、R8中任意两个相邻的基团，例如R8和R1、R1和R2、R2和R3，与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R4、R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、NRfRg、无取代或任选被一个或多个Rh取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R4、R5与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rj取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、NRfRg、无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R6、R7与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rs取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；Ra选自H、无取代或任选被一个或多个Rt取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每一个Rb、Rd、Re、Rh、Rj、Rm、Rs、Rt相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、无取代或任选被一个或多个Rk取代的下列基团：-NH2、C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；每一个Rf、Rg相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Rv取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；Rn选自无取代或任选被一个或多个Rz取代的下列基团：NH2、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每一个Rk、Rv、Rz相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、-NH2、或下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；代表单键或不成键。根据本专利技术示例性的实施方案，B、E相同或不同，彼此独立地代表CH或N；根据本专利技术示例性的实施方案，X、Y相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个＝O取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8亚烷基，例如X、Y代表H、甲基、亚甲基、被＝O取代的亚甲基；根据本专利技术示例性的实施方案，R1、R2、R3、R8相同或不同，彼此独立地代表H、C1-8烷氧基，例如H、甲氧基；或者，R1、R2、R3、R8中任意两个相邻的基团，例如R8和R1、R1和R2、R2和R3，优选R2和R3，与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；根据本专利技术示例性的实施方案，R4、R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、NRfRg、C1-8烷基、C1-8烷氧基，例如F、Cl、甲氧基、-N(CH3)2；或者，R4、R5与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；根据本专利技术示例性的实施方案，R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、NRfRg、C1-8烷基、C1-8烷氧基，例如H、F、Cl、甲氧基、或者，R6、R7与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；根据示例性的实施方案，所述式A化合物选自包括但不限于如下化合物：本专利技术还提供上述式A化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)中间体III的合成：化合物I与化合物II进行反应得到化合物III；(2)中间体IV的合成：步骤(1)得到的化合物III与三氯氧磷进行反应得到化合物IV；(3)中间体V的合成：步骤(2)得到的化合物IV进行反应得到化合物V；(4)中间体VI的合成：步骤(3)得到的化合物V进行反应得到化合物VI；(5)化合物A-1合成：步骤(4)得到的化合物VI与化合物VII进行反应得到化合物A-1；以及任选的步骤(6)化合物A-2合成：将步骤(5)得到的化合物A-1与化合物R-L进行反应得到化合物A-2；其中B、E、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8具有如上所述定义；Y’具有如上所述Y的定义；化合物R-L中的R可以为X-Y’，其中X、Y’具有如上所述定义；化合物R-L中的L选自离去基团，例如Cl、Br或I。根据本专利技术的制备方法，步骤(1)中，所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；所述反应为缩合反应；所述反应可以加入缩合剂；所述缩合剂可以选自EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式A所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.式A所示的化合物：其中，B、E相同或不同，彼此独立地代表CRa或N；X、Y相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40亚烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；R1、R2、R3、R8相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R1、R2、R3、R8中任意两个相邻的基团，例如R8和R1、R1和R2、R2和R3，与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R4、R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、NRfRg、无取代或任选被一个或多个Rh取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R4、R5与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rj取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、NRfRg、无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；或者，R6、R7与其所连接的原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rs取代的下列环系：3-20元杂环基、5-20元杂芳基；Ra选自H、无取代或任选被一个或多个Rt取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每一个Rb、Rd、Re、Rh、Rj、Rm、Rs、Rt相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、无取代或任选被一个或多个Rk取代的下列基团：-NH2、C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；每一个Rf、Rg相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个或多个Rv取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；Rn选自无取代或任选被一个或多个Rz取代的下列基团：NH2、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每一个Rk、Rv、Rz相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、＝O、-NO2、-NH2、或下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；代表单键或不成键。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，B、E相同或不同，彼此独立地代表CH或N；X、Y相同或不同，彼此独立地代表H、无取代或任选被一个或多个＝O取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8亚烷基，例如X、Y代表H、甲基、亚甲基、被＝O取代的亚甲基；R1、R2、R3、R8相同或不同，彼此独立地代表H、C1-8烷氧基，例如H、甲氧基；或者，R1、R2、R3、R8中任意两个相邻的基团，例如R8和R1、R1和R2、R2和R3，优选R2和R3，与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；R4、R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、NRfRg、C1-8烷基、C1-8烷氧基，例如F、Cl、甲氧基、-N(CH3)2；或者，R4、R5与其所连接的原子一起形成下列环系：3-8元杂环基；R6、R7相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、NRfRg、C1-8烷基、C1-8烷氧基，例如H、F、Cl、甲氧基、或者，R6、R7与其所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王加维，田从凡，王霞，
申请(专利权)人：北京施安泰医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11