左卡尼汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种左卡尼汀中间体的制备方法，它是以S‑环氧氯丙烷为起始原料，先与三甲胺盐酸盐进行胺化反应得到L‑氯化3‑氯‑2‑羟丙基三甲铵，然后与氰化钠进行氰化反应得到左卡尼汀中间体L‑氯化3‑氰基‑2‑羟丙基三甲铵；在胺化反应结束后，采用络合剂对反应体系进行处理，络合剂优选为植酸；在氰化反应结束后，采用吸附剂对反应体系进行处理；吸附剂优选为活性炭。本发明专利技术的方法在胺化反应后加入络合剂进行处理能够明显改善L‑季铵盐溶液的颜色，进而能够明显改善L‑腈化物色泽，降低其杂质含量；本发明专利技术的方法在氰化反应后加入吸附剂进行处理能够进一步改善L‑腈化物色泽，进一步降低L‑腈化物杂质含量。

Preparation of L-carnitine intermediate

The invention discloses a preparation method of levocarnitine intermediate, which takes S_epichlorohydrin as the starting material, first reacts with trimethylamine hydrochloride to obtain L_chloro_2_hydroxypropyl trimethylammonium chloride, and then cyanides with sodium cyanide to obtain L_cyano_2_hydroxypropyl chloride as the intermediate of levocarnitine. Trimethylammonium; after the amination reaction, the reaction system was treated by complexing agent, the complexing agent was selected as phytic acid; after the cyanidation reaction, the reaction system was treated by adsorbent; the adsorbent was selected as active carbon. The method of the invention can obviously improve the color of L quaternary ammonium salt solution by adding complexing agent after amination reaction, and then can obviously improve the color and luster of L nitride and reduce its impurity content; The method of the invention can further improve the color and luster of L nitride by adding adsorbent after cyanidation reaction for treatment, and further improve the color and luster of L nitride. Reduce the impurity content of L cyanide.

【技术实现步骤摘要】
左卡尼汀中间体的制备方法
本专利技术属于药物中间体制备
，具体涉及一种左卡尼汀中间体的制备方法。
技术介绍
左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。本品的补充可缓解其因体内缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。目前，左卡尼汀最为常见的生产方法是以S-环氧氯丙烷为起始原料，先与三甲胺盐酸盐进行胺化反应得到L-氯化3-氯-2-羟丙基三甲铵【以下简称L-季铵盐】，然后与氰化钠进行氰化反应得到L-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲铵【以下简称L-腈化物】，最后经水解、除盐、精制得到左卡尼汀。该方法目前存在的主要问题是：胺化反应得到的L-季铵盐溶液颜色呈深褐色，进而氰化反应得到的L-腈化物色泽呈土黄色或者黄褐色，杂质含量明显较多，这样直接影响最终得到的左卡尼汀产品质量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种能够明显改善L-腈化物色泽、降低其杂质含量的左卡尼汀中间体的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种左卡尼汀中间体的制备方法，它是以S-环氧氯丙烷为起始原料，先与三甲胺盐酸盐进行胺化反应得到L-氯化3-氯-2-羟丙基三甲铵【以下简称L-季铵盐】，然后与氰化钠进行氰化反应得到左卡尼汀中间体L-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲铵【以下简称L-腈化物】。其中，胺化反应和氰化反应均为现有技术常规方法。而本专利技术解决上述技术问题采用的最为关键的技术手段是：在胺化反应结束后，采用络合剂对反应体系进行处理。所述络合剂选自植酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、葡萄糖酸钠中的一种或者两种以上（含两种）。为了获得更好的处理效果，所述络合剂优选为植酸。所述络合剂的用量为待处理反应体系重量的0.1%～3.0%，优选为0.5%～2.0%，更优选为1.0%。本专利技术解决上述技术问题采用的另一技术手段是：在氰化反应结束后，采用吸附剂对反应体系进行处理。所述吸附剂选自活性炭、硅藻土、活性氧化铝、多孔硅胶中的一种或者两种以上（含两种）。为了获得更好的处理效果，所述吸附剂优选为活性炭。所述吸附剂的用量为待处理反应体系重量的0.1%～5.0%，优选为1.0%～3.0%，更优选为2.0%。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术的方法在胺化反应后加入络合剂进行处理能够明显改善L-季铵盐溶液的颜色，进而能够明显改善L-腈化物色泽，降低其杂质含量。（2）本专利技术的方法在氰化反应后加入吸附剂进行处理能够进一步改善L-腈化物色泽，进一步降低L-腈化物杂质含量。具体实施方式（实施例1）本实施例的左卡尼汀中间体的制备方法如下：①将400g浓度为51wt%的三甲胺盐酸盐水溶液（2.13mol）、11.8g浓度为25wt%的三甲胺水溶液（0.05mol）加入到反应装置中，降温至5～10℃，滴加130g的S-环氧氯丙烷（1.40mol），滴完先在5～10℃保温反应2h，然后升温至30℃保温反应4h。反应结束后，加入反应体系重量1%的植酸，在30℃保温反应0.5h，过滤，得到呈透明黄棕色的L-季铵盐溶液。②将步骤①得到的L-季铵盐溶液升温至40～45℃，滴加250g浓度为30wt%的氰化钠水溶液（1.53mol），滴完在40～45℃保温反应4h。反应结束后，先用盐酸调节pH=5～6，减压蒸馏，过滤除盐，然后向滤液中加入2%重量的737型针用活性炭，在60℃保温脱色0.5h，过滤除碳，最后将滤液浓缩结晶，得到188g呈类白色的左卡尼汀中间体L-腈化物，收率为75%，检测其总杂含量为2.0%。（实施例2～实施例4）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于植酸加入量，具体见表1。表1实施例1实施例2实施例3实施例4植酸加入量1%0.1%0.5%3%L-季铵盐溶液颜色呈透明黄棕色呈透明深棕色呈透明黄棕色呈透明黄棕色L-腈化物总杂含量2.0%3.4%2.7%1.8%L-腈化物色泽类白色浅黄色淡黄色类白色（实施例5～实施例7）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于活性炭加入量，具体见表2。表2实施例1实施例5实施例6实施例7活性炭加入量2%0.1%1%5%L-腈化物总杂含量2.0%2.6%2.2%1.9%L-腈化物色泽类白色淡黄色类白色类白色（实施例8～实施例10）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于络合剂种类，具体见表3。表3实施例1实施例8实施例9实施例10络合剂种类植酸依地酸二钠依地酸钙钠葡萄糖酸钠L-季铵盐溶液颜色呈透明黄棕色呈透明深棕色呈透明深棕色呈深棕色L-腈化物总杂含量2.0%3.7%3.8%4.4%L-腈化物色泽类白色浅黄色浅黄色黄棕色（实施例11～实施例13）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于吸附剂种类，具体见表4。表4实施例1实施例11实施例12实施例13吸附剂种类活性炭硅藻土活性氧化铝多孔硅胶L-腈化物总杂含量2.0%2.7%3.5%3.6%L-腈化物色泽类白色淡黄色浅黄色浅黄色（对比例1～对比例6）各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表5。表5实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4对比例5对比例6胺化后处理1%植酸///2%活性炭2%活性炭2%活性炭L-季铵盐溶液颜色呈透明黄棕色呈深褐色呈深褐色呈深褐色呈深褐色呈深褐色呈深褐色氰化后处理2%活性炭/2%活性炭1%植酸/2%活性炭1%植酸L-腈化物总杂含量2.0%5.8%5.0%5.6%5.7%5.1%5.5%L-腈化物色泽类白色黄褐色土黄色黄褐色黄褐色土黄色黄褐色本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左卡尼汀中间体的制备方法，它是以S‑环氧氯丙烷为起始原料，先与三甲胺盐酸盐进行胺化反应得到L‑氯化3‑氯‑2‑羟丙基三甲铵，然后与氰化钠进行氰化反应得到左卡尼汀中间体L‑氯化3‑氰基‑2‑羟丙基三甲铵，其特征在于：在胺化反应结束后，采用络合剂对反应体系进行处理。

【技术特征摘要】
1.一种左卡尼汀中间体的制备方法，它是以S-环氧氯丙烷为起始原料，先与三甲胺盐酸盐进行胺化反应得到L-氯化3-氯-2-羟丙基三甲铵，然后与氰化钠进行氰化反应得到左卡尼汀中间体L-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲铵，其特征在于：在胺化反应结束后，采用络合剂对反应体系进行处理。2.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体的制备方法，其特征在于：所述络合剂选自植酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、葡萄糖酸钠中的一种或者两种以上。3.根据权利要求2所述的左卡尼汀中间体的制备方法，其特征在于：所述络合剂为植酸。4.根据权利要求1至3之一所述的左卡尼汀中间体的制备方法，其特征在于：所述络合剂的用量为待处理反应体系重量的0.1%～3.0%。5.根据权利要求4所述的左卡尼汀中间体的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊榕，吴燕枫，徐芳芳，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32