一种以庚二酸为原料制备6-氨基己酸的方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种以庚二酸为原料制备6

【技术实现步骤摘要】
一种以庚二酸为原料制备6
‑
氨基己酸的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体地说，涉及一种以庚二酸为原料制备6
‑
氨基己酸的方法。

技术介绍

[0002]6‑
氨基己酸又称氨己酸、氨基己酸、ε
‑
氨基己酸、抗血纤溶酸，为SAH常用的抗纤溶酶止血药，具有抗纤溶的作用，能与纤溶酶原激活物产生竞争性抑制，使纤溶酶原转变成纤溶酶的过程受到抑制，对纤溶酶也有较弱的直接抑制作用，减慢纤维蛋白裂解成为多肽和氨基酸。
[0003]该药在胃肠内吸收迅速、完全，生物利用度为80％。服后2小时血药浓度达峰值。大部分以原型经尿排泄，t
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约为103min。适用于原发性或继发性纤溶亢进所致的出血，如严重感染、妇科意外、白血病、恶性肿瘤和重症肝病等引起的出血；其他如外科大手术出血，妇产科出血，肺、上消化道、前列腺、肝、胰等出血。外科手术中或术前用药，可减少术中渗血，并减少输血量。
[0004]6‑
氨基己酸，一般采用直接化学合成法，采用己内酰胺或其聚合物水解后精制得到。如美国专利文献，公开号为US2453234A公开的水解温度高达250℃，并且添加乙酸作为水解催化剂，该方法水解温度太高，不利于节能降耗，安全性较低，因此，工业化推广受到限制。
[0005]再如中国专利技术专利申请，公开号为CN 101125821A，公开了一种止血药6
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氨基己酸的制备方法，将己内酰胺溶于稀盐酸，加热回流，制得6r/>‑
氨基己酸盐酸盐，利用球形大孔苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂进行中和，经后处理得到。该申请技术方案是将己内酰胺在盐酸水溶液中加热水解制备6
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氨基己酸，反应过程比较剧烈，同时还需要用离子交换树脂进行中和。由于树脂交换量的限制，工业应用过程中，离子交换树脂使用量过大，成本费用非常高，反应时间较长，而且产品收率不高，普遍在80％左右；另外，离子交换树脂中和后还需要再生，再生过程中会产生大量的含盐废水，对环境污染较大，同时也增加废水处理的成本费用，不利于工业化推广应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了克服上述技术问题，提供了一种以来源广泛的庚二酸作为反应原料，合成6
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氨基己酸的方法，纯度高达97％以上，收率可达85％以上，生产成本较低，对环境污染小，适合大规模生产。
[0007]解决上述技术问题的技术方案如下：
[0008]一种以庚二酸为原料制备6
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氨基己酸的方法，以庚二酸和过量的醋酸酐发生酰化、环合反应后再与氨水发生取代反应，最后于碱性体系中开环得到；
[0009]反应机理如下：
[0010]；
[0011]包括以下步骤：
[0012]将庚二酸和醋酸酐按照摩尔体积比为1∶0.25～0.3加入至带有加热装置的搅拌反应容器内，加热至135～140℃，反应至少60min，然后减压蒸馏除去未反应的醋酸酐和生成的醋酸；
[0013]再将搅拌反应容器内的物料滴加到质量浓度为20％的氨水中，所述的氨水为使得庚二酸与氨水的摩尔体积比为1∶0.5～0.8，控制滴加速度为30～60d/min，优选40～45d/min；滴加完成后控制反应物温度为180～185℃，继续搅拌5～10min，然后将反应容器内物料全部倒入与氨水等体积的水中，将搅拌均匀的混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，往体系中加入5％氢氧化钠溶液，保持常温继续搅拌至少30min，收集固态产物，用水洗涤至少三次，干燥得到6
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氨基己酸粗品，用95％的乙醇重结晶得到6
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氨基己酸纯品。
[0014]其中，庚二酸和5％氢氧化钠溶液的摩尔体积比为1∶6～8。
[0015]本专利技术的有益效果是：
[0016]本专利技术所涉及的合成方法，以来源丰富的庚二酸作为反应原料，与醋酸酐发生酰化、环合反应，再与氨水发生取代反应，于碱性体系中开环后得到6
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氨基己酸粗品，再经95％的乙醇重结晶得到6
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氨基己酸纯品。该反应工艺简单，后处理方便；醋酸酐过量加入，反应过程中，醋酸酐既充当反应原料，又充当反应试剂，保证了反应能正向进行，提高转化率；本专利技术制得的6
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氨基己酸纯度高达97％以上，收率可达85％以上，适合大规模生产。
附图说明
[0017]下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。
[0018]图1为本专利技术的实施例2所制得的6
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氨基己酸纯品的核磁氢谱图；
[0019]图2为本专利技术的实施例2所制得的6
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氨基己酸纯品的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0020]本专利技术合成步骤中所用到的试剂及原料市场上均有售。
[0021]实施例1：
[0022]将160g庚二酸(1mol)和250mL醋酸酐加入至带有加热装置的搅拌反应容器内，加热至140℃，反应60min，然后减压蒸馏除去未反应的醋酸酐和生成的醋酸；
[0023]再将搅拌反应容器内的物料滴加到500mL质量浓度为20％的氨水中，控制滴加速度为30d/min；滴加完成后控制反应物温度为180℃，继续搅拌10min，然后将反应容器内物料全部倒入500mL水中，搅拌均匀，将搅拌均匀的混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，往体系中加入6L的5％氢氧化钠溶液，保持常温继续搅拌30min，收集固态产物，用水洗涤三次，干燥得到6
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氨基己酸粗品，用95％的乙醇重结晶得到6
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氨基己酸纯品。收率85.6％，HPLC纯度97.3％。
[0024]实施例2：
[0025]将160g庚二酸(1mol)和300mL醋酸酐加入至带有加热装置的搅拌反应容器内，加热至135℃，反应70min，然后减压蒸馏除去未反应的醋酸酐和生成的醋酸；
[0026]再将搅拌反应容器内的物料滴加到800mL质量浓度为20％的氨水中，控制滴加速度为60d/min；滴加完成后控制反应物温度为185℃，继续搅拌5min，然后将反应容器内物料全部倒入800mL水中，搅拌均匀，将搅拌均匀的混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，往体系中加入8L的5％氢氧化钠溶液，保持常温继续搅拌45min，收集固态产物，用水洗涤三次，干燥得到6
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氨基己酸粗品，用95％的乙醇重结晶得到6
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氨基己酸纯品。收率88.1％，HPLC纯度98.0％。该实施例制备的6
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氨基己酸纯品，其核磁谱图数据如下：
[0027]熔点208℃；MS(m/z)：[M+H]+
：132。
[0028]1H NMR(300MHz，H2O)δ：2.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.02(t，J＝6.0Hz，2H)，1.65
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1.17(m，6H)；
[0029]13本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以庚二酸为原料制备6
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氨基己酸的方法，其特征在于，以庚二酸和过量的醋酸酐发生酰化、环合反应后再与氨水发生取代反应，最后于碱性体系中开环得到；反应机理如下：；包括以下步骤：将庚二酸和醋酸酐按照摩尔体积比为1∶0.25～0.3加入至带有加热装置的搅拌反应容器内，加热至135～140℃，反应至少60min，然后减压蒸馏除去未反应的醋酸酐和生成的醋酸；再将搅拌反应容器内的物料滴加到氨水中，所述的氨水为使得庚二酸与氨水的摩尔体积比为1∶0.5～0.8，控制滴加速度为30～60d/min；滴加完成后控制反应物温度为180～185℃，继续搅拌5～10min，然后将反应容器内物料全部倒入水中，搅拌均匀，将搅拌均匀的混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，往体系中加入5％氢氧化钠溶液，保持...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹文娟，吴燕枫，朱子凡，张苏利，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：