雷尼替丁中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种雷尼替丁中间体的合成方法，它是以1,5

【技术实现步骤摘要】
雷尼替丁中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及一种雷尼替丁中间体5
‑
羟甲基糠醛的合成方法。

技术介绍

[0002]雷尼替丁（又名呋喃硝胺），是一种强效的组胺H2受体拮抗剂，其作用比西咪替丁强5～8倍，且作用时间更持久，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素、氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗。
[0003]5‑
羟甲基糠醛（又名5
‑
羟甲基
‑2‑
呋喃甲醛）则是合成雷尼替丁的主要中间体之一。
[0004]现有技术公开的5
‑
羟甲基糠醛的制备方法均是以糖类生物质为起始原料，在高温高压条件下，经催化脱水反应得到。
[0005]该方法的不足在于：（1）反应条件较为苛刻，操作较为复杂，对设备要求较高；（2）脱水反应副产物较多，产物纯度以及反应收率较低；（3）为了提高产物纯度和/或反应收率，需要采用价格相对较高的催化体系或者离子液溶剂，导致生产成本较高。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、操作简单、反应收率以及产物纯度均较高的雷尼替丁中间体的合成方法。
[0007]实现本专利技术目的的技术方案是：一种雷尼替丁中间体的合成方法，它是以1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到雷尼替丁中间体5
‑
羟甲基糠醛。
[0008]本专利技术的合成方法反应路线如下：。
[0009]本专利技术的合成方法反应原理如下：利用硝酸银将溴乙基转化为羟甲基，同时生成HNO3，而HNO3反过来又催化乙酰氧基水解成羟基，同时硝酸银进攻另一溴离子生成碳正离子，碳正离子经过分子内的羟基亲核攻击得到5
‑
羟甲基糠醛。
[0010]所述1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯与所述硝酸银的摩尔比为1∶2～1∶3。
[0011]所述反应温度为120℃～130℃；所述反应时间为45～60min。
[0012]所述反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）、N,N
‑
二甲基乙酰胺（DMAc）、二甲基亚砜（DMSO）中的一种，优选为DMSO。
[0013]所述1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯与所述有机溶剂的摩尔体积比为
1∶6～1∶8（mol/L）。
[0014]所述反应结束后还包括采用氢氧化钠饱和水溶液后处理；所述1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯与所述氢氧化钠饱和水溶液的摩尔体积比为1∶15～1∶20（mol/L）。
[0015]所述反应结束后还包括中压快速纯化；采用的溶剂为乙酸乙酯+环己烷；所述乙酸乙酯与所述环己烷的体积比为5∶1～15∶1，优选为10∶1。
[0016]本专利技术具有的积极效果：本专利技术以1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到5
‑
羟甲基糠醛，该反应条件温和，操作简单，反应收率和产物纯度均较高。
附图说明
[0017]图1为实施例1制得的5
‑
羟甲基糠醛的1H NMR谱图。
具体实施方式
[0018]（实施例1）本实施例的雷尼替丁中间体5
‑
羟甲基糠醛的合成方法具体如下：向10L反应釜中依次加入312.0g（1.0mol）的1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯、340.0g（2.0mol）的硝酸银以及6L的DMSO，升温至120℃，搅拌反应45min。
[0019]反应结束后，减压旋蒸去除一半反应液，向剩余反应液中滴加氢氧化钠饱和水溶液15 L，有固体析出，过滤，烘干，经中压快速纯化（乙酸乙酯∶环己烷=10∶1）得到5
‑
（羟甲基）
‑2‑
呋喃甲醛105.9g，收率为84.0%，纯度为98.4%，熔点为30～32℃。
[0020]氢谱1H NMR（300MHz,CDCl3）δ：9.58（s,1H），7.22（d,J=3.0Hz,1H），6.52（d,J=3.0Hz,1H），4.72（s,2H）。
[0021]红外光谱IR（KBr法）：3345，1671，1524，1435，1400，1281，1193，1023，967，955，817，78，772cm
‑1。
[0022]质谱MS（m/z）：127[M+H]+
。
[0023]（实施例2～实施例5）各实施例的雷尼替丁中间体5
‑
羟甲基糠醛的合成方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0024]表1 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5DMSO溶剂6L6L6L7L8L硝酸银2.0mol2.5mol3.0mol2.0mol2.0mol反应温度和时间120℃反应45min125℃反应50min130℃反应60min120℃反应45min120℃反应45min氢氧化钠饱和水溶液15L15L15L18L20L重量105.9g107.6g108.9g107.0g108.0g收率84.0%85.4%86.4%84.9%85.7%纯度98.4%98.1%98.0%98.3%98.2%
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷尼替丁中间体的合成方法，它是以1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到雷尼替丁中间体5
‑
羟甲基糠醛。2.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述1,5
‑
二溴
‑6‑
氧代己基
‑
2,4
‑
二烯
‑2‑
乙酸酯与所述硝酸银的摩尔比为1∶2～1∶3。3.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述反应温度为120℃～130℃；所述反应时间为45～60min。4.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐芳芳，唐龙，尹文娟，朱子凡，吴燕枫，范家如，冯筱晴，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：