一种沙星类抗生素药物中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种重要的药物中间体9,10

【技术实现步骤摘要】
一种沙星类抗生素药物中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体地说，涉及一种沙星类抗生素药物中间体9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸(式I)的合成方法。

技术介绍

[0002]9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸(式I)是一种重要的医药化工中间原料，主要用于沙星类抗生素的合成，如左氧氟沙星等。以式I所示的9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸为原料，只需要经一步取代反应即可得到左氧氟沙星，因此，其质量决定了左氧氟沙星的质量，对其合成工艺的研究显得特别重要。
[0003]目前，合成式I所示的化合物，有如下几种方法，诸如中国专利氧氟沙星制备方法(专利号为ZL201210099767.5)，以四氟苯甲酰氯和3
‑
[[1
‑
甲基
‑2‑
[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基](三甲基甲硅烷基)氨基]‑2‑
丙烯酸乙酯为起始原料，在甲苯、盐酸、氟化钾、DMF、硫酸和乙酸等试剂和溶剂作用下，合成得到9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸，此方法原辅料种类多又杂，且收率未知。中国专利申请左氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法(申请号为200910131332.2)，也报道了相似的方法，以四氟苯甲酰乙酸乙酯、N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛和DL
‑
氨基丙醇为原料。
[0004]Synthesis，(6)，963
‑
968；2006文章报道了一种9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸的合成方法，以丙炔酸甲酯、DL
‑
氨基丙醇和四氟苯甲醛为原料，反应试剂有氯化锆、四丁基碘化铵、二氯甲烷、Martin
‘
sreagent、三乙胺、四氢呋喃、氢华钠、甲醇、1,4
‑
二氧六环等，也是原辅料种类多又杂，文章也没有报道产物的收率。
[0005]因此，对原料进行合理选择，开发出适用于工业化推广的9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸(式I)高收率合成方法，是目前急需解决的技术难题。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了克服上述技术问题，提供了一种适用于工业化推广的9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸(式I)高收率合成方法，收率高达88％以上，选用价廉易得的原料为后续生产沙星类抗生素奠定了坚实的基础。
[0007]解决上述技术问题的技术方案如下：
[0008]以2
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
3,4
‑
二氟苯胺和2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联、环合反应、还原反应、再环合反应得到；
[0009]合成路线如下：
[0010][0011]包括以下步骤：
[0012]步骤A1)偶联环合反应：
[0013]室温条件下，将2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸和2
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
3,4
‑
二氟苯胺按照重量比为1：1.4～2.1加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入碳酸钾作为缚酸剂，缚酸剂的存在会使得反应朝着有利于生成产物的方向进行，缚酸剂的用量为2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸重量的0.6～0.8倍，升温至100
±
2℃，搅拌反应12～14h，用二苯醚稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，再分别用1N的HCl水溶液、质量浓度为10％的NaOH水溶液和饱和NaCl溶液洗涤至少一次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
[0014]然后再加入酸性环合剂多聚磷酸，2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸与多聚磷酸的重量体积比为1：5～8(g/mL)；加热至85～95℃，反应3～5h；反应完冷却至60
±
1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物8
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸乙酯。
[0015]步骤A2)还原反应：
[0016]将步骤A1)得到的式III所示的化合物8
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沙星类抗生素药物中间体的合成方法，该药物中间体为式I所示的9,10
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
7H
‑
[1,4]恶嗪[2,3,4
‑
ij]喹啉
‑6‑
羧酸，其特征在于，以2
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
3,4
‑
二氟苯胺和2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联环合反应、还原反应、再环合反应得到；合成路线如下：包括以下步骤：步骤A1)偶联环合反应：室温条件下，将2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸和2
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
3,4
‑
二氟苯胺按照重量比为1：1.4～2.1加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入缚酸剂，所述的缚酸剂为碳酸钾，加入总量为2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸重量的0.6～0.8倍，升温至100
±
2℃，搅拌反应12～14h，后处理得偶联化合物；然后再加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为多聚磷酸；所述的2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸与多聚磷酸的重量体积比为1：5～8(g/mL)；加热至85～95℃，反应3～5h；反应完冷却至60
±
1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，经萃取、洗涤、干燥、过滤处理后得到式III所示的化合物8
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸乙酯；步骤A2)还原反应：将步骤A1)得到的式III所示的化合物8
‑
(2
‑
乙氧基丙氧基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸乙酯、氢氧化铜、硼氢化钠和甲醇按照质量比为1：0.016～0.028：0.4～0.6：0.06～0.08加入至反应容器中，加热至70
±
2℃，反应至少30min，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物过滤，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤至少2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发回收溶剂得到式II所示的化合物6,...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹文娟，徐芳芳，吴燕枫，顾赵芬，张晨，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：