一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法，以嘧啶酮化合物为起始原料，经过四步化学转化得到TN‑A005及其类似物，中间体可以使用甲基四氮唑制备得到，整个制备过程中用到了一锅法投料并且每一步的后处理纯化为重结晶或分散洗涤，避免了使用硅胶柱层析等手段，极大地简化了制备工艺以及提高了制备效率，且总收率可达50％。该方法不仅制备步骤简便，还能提高制备效率。

Preparation method of a pyrimidone amide compound

The invention discloses a pyrimidine ketone amide compound and a preparation method thereof. Using pyrimidine ketone compound as starting material, TN_A005 and its analogues are obtained by four-step chemical transformation. The intermediate can be prepared by methyl tetrazole. One-pot feeding method is used in the whole preparation process and each step is treated and purified. For recrystallization or dispersive washing, silica gel column chromatography was avoided, which greatly simplified the preparation process and improved the preparation efficiency, and the total yield was up to 50%. This method not only has simple preparation procedure, but also improves the preparation efficiency.

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种嘧啶酮酰胺类化合物及其简便有效的制备方法，该化合物具有很好的抗HIV活性，其能够应用于制备抗HIV的相关药物。
技术介绍
自1981年发现首例人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，简称HIV)感染，即获得性免疫缺陷综合症(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,简称AIDS)以来，其已经夺去千万人的生命，因此被称作“世纪癌症”。HIV是一个直径大约10nm的圆球体，核心有两个单股正链RNA和由病毒编码的逆转录酶、整合酶以及蛋白酶，其中整合酶催化病毒cDNA与宿主细胞基因的整合，是HIV病毒复制周期中必需的关键酶。人体内无整合酶功能类似物，因此，整合酶是抗HIV药物研发的理想靶点。二酮酸类化合物是第一个机理确证的HIV-1整合酶抑制剂，它选择性地抑制整合酶的链转移功能，并且具有高效的细胞内抗病毒活性，也是第一个进入临床试验的HIV-1整合酶抑制剂的结构类型。随着研究的深入，嘧啶酮类化合物逐渐进入研究者们的视野并成为新的研究热点。其中BristolMyers-Squibb公司和Merck公司的研究成果最为显著。2007年10月，Merck公司优化筛选出的小分子药物raltegravir(雷特格韦，结构如下所示)获得美国FDA批准，成为首个也是目前唯一的整合酶抑制剂，随后针对整合酶的抗病毒药物研究成为了研发抗HIV药物的热点。尽管raltegravir的开发给HIV感染者带来了福音，但随着用药时间的不断延长，药物的不良反应、患者的依从性以及耐药性等问题逐渐出现，因此围绕整合酶结构的进一步新药开发便成为了解决这一问题的最好办法。2013年，汪清民等人研究发现，通过将raltegravir结构中的羟基进行酯化，能够进一步的提高其抗HIV的活性，通过大量筛选，发现成苯甲酸酯后的化合物A效果最好(化合物A的相应结构如下所示，相应的研究代码为TN-A005)，并且在其专利(CN201110376811.8，CN201110376812.2)中公开了具有如下所示的化合物A的合成方法，相应路线如下所示。但前述专利所公开的制备方法存在反应路线步骤过长，在嘧啶酮环的构建以及甲基化的过程中容易出现异构化的现象，导致终产率较低(文献总产率仅为9.1％)，且过程中用到了氯甲酸酯、硫酸二甲酯等易制毒试剂，且制备过程中需要用到硅胶柱纯化等不利于工业放大的后处理纯化手段，因此有必要开发出一条更为简洁的合成路线来制备化合物A，为之后该化合物在开发成为抗HIV药物的过程中提供生产制备上的可行性以及降低生产成本。
技术实现思路
本专利技术公开了一种嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法，该方法不仅制备步骤简便，还能提高制备效率，具有操作简便、收率高、环境友好以及满足工业放大要求等特点。本专利技术涉及的嘧啶酮酰胺类化合物衍生物的结构如式I所示：其中，R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧杂环羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基；R2代表氢原子、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、芳基羰基；R3代表氢原子、卤素原子、1-5烷基、1-5烷氧基、1-5烷硫基、三氟甲基。本专利技术优选的嘧啶酮酰胺类化合物衍生物包括下列化合物：4-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸14-((4-三氟甲基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸24-((4-苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸34-((4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸44-((4-甲基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸54-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基4-氟苯甲酸64-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基4-三氟甲基苯甲酸74-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙烷-2-基)-6-羰基-1，6二氢嘧啶-5-基4-甲氧基苯甲酸8其结构式如下：制备本专利技术的嘧啶酮酰胺类化合物衍生物可以采用商业购买到的嘧啶酮化合物e为起始原料，经过四步化学转化以简洁的反应步骤以及较高的收率得到TN-A005及其类似物，其中中间体d可以使用甲基四氮唑a方便地制备得到，整个制备过程中用到了一锅法投料并且每一步的后处理纯化为重结晶或分散洗涤，避免了使用硅胶柱层析等手段，极大地简化了制备工艺以及提高了制备效率，且总收率可达50％。本专利技术的嘧啶酮酰胺类化合物衍生物的合成路径如下所示。如上所示的本专利技术的嘧啶酮酰胺类化合物衍生物的合成方法包括以下特征步骤：(1)甲基四氮唑a与草酰氯单乙酯在碱作用下，于-20～60℃条件下反应2-10小时，得到化合物b，生成的化合物b不经分离直接加热并在碱的作用下生成化合物c；(2)得到的化合物c与草酰氯于-20～60℃条件下反应2-10小时，得到化合物d；(3)嘧啶酮衍生物e与芳基苄胺于20～90℃条件下反应2-10小时，得到化合物f；(4)化合物f与制备得到的化合物d在碱的作用下，于-20～80℃条件下反应2-10小时，得到化合物g，反应得到的化合物g不经分离，直接在-20～60℃条件下与碱作用1～3小时，之后酸化得到化合物h；(5)化合物h与芳基酰氯，在碱的作用下，于-20～60℃条件下反应2-10小时，得到目标化合物。其中，反应过程中用到的溶剂可以为水、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚枫、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯、二甲苯等。反应过程中用到的酸可以为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸等。反应过程中用到的碱可以是氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉等。附图说明图1是化合物TN-A005的氢核磁谱图；图2是化合物TN-A005的碳核磁谱图；图3是化合物TN-A005的质谱图；图4是化合物TN-A005的HPLC谱图；图5是嘧啶酮酰胺类化合物。具体实施例本专利技术挑选化合物TN-A005的合成做为具体实施例，来对本专利技术的合成路线进行说明，但实施例的选择并不意味着本专利技术的制备方法的任何限制。实施例1-中间体5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-羰酰氯d的合成将2g化合物a置于60mL甲苯(Toluene)中，之后加入4.95mLEt3N，体系成无色澄清透明状，将体系置于低温反应釜中冷却至0℃，之后滴加入3.2mLC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的嘧啶酮酰胺类化合物，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的嘧啶酮酰胺类化合物，其中，R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧杂环羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基；R2代表氢原子、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、芳基羰基；R3代表氢原子、卤素原子、1-5烷基、1-5烷氧基、1-5烷硫基、三氟甲基。2.根据权利要求1所述的嘧啶酮酰胺类化合物，其具有潜在的抗病毒活性，其特征在于嘧啶酮环上的羟基进行了成酯保护，经成酯保护的化合物包括：4-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸14-((4-三氟甲基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸24-((4-苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸34-((4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸44-((4-甲基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基苯甲酸54-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基4-氟苯甲酸64-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基4-三氟甲基苯甲酸74-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氢嘧啶-5-基4-甲氧基苯甲酸8。3.一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法，包括如下所示的合成路径：所示的合成方法包括以下步骤：(1)甲基四氮唑a与草酰氯单乙酯在碱作用下，于-20～60℃条件下反应2-10小时，得到化合物b，生成的化合物b不经分离直接加热并在碱的作用下生成化合物c；(2)化合物c与草酰氯于-20～60℃条件下反应2-10小时，得到化合物d；(3)嘧啶酮衍生物e与芳基苄胺于20～90℃条件下反应2-10小时，得到化...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，杨诚，蔡岩，郭宇，马海秋，赵佩佩，汪颖，毛永红，孟凡飞，李华，贺万丽，赵杨杨，李雪琼，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津,12