一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用，所述Tivozanib脂质体的成分以及各种成分的质量份数包括：Tivozanib 1份，磷脂1‑45份、附加剂1‑20份、添加剂1‑10份；所述添加剂包括但不限于固醇、大豆异黄酮糖苷和大豆皂醇中的至少一种。该脂质体显著增加了药物的水溶性和稳定性，増加Tivozanib的综合抗癌疗效和生物利用度，降低不良反应，缓慢释放药物，达到缓释、靶向、长效的作用。所述Tivozanib脂质体平均粒径在500nm以下，包封率大于85％。其制备方法工艺成熟、简便易行、成本低、便于规模化生产。

A new Tivozanib liposome for anticancer and its preparation, and its preparation and Application

The present invention relates to a new type of Tivozanib liposomes for anticancer, preparation method and application. The composition of the Tivozanib liposomes and the mass fractions of various components include: Tivozanib 1 portion, phospholipid 1 45 portion, additives 1 20 portion, additives 1 10 portion; The additives include but are not limited to sterols. At least one of soybean isoflavone glycosides and soybean soap alcohols. The liposomes significantly increased the water-solubility and stability of the drug, combined with Tivozanib anti-cancer efficacy and bioavailability, reduce adverse reactions, slow release of drugs, to achieve sustained release, targeted, long-term effect. The average particle size of the Tivozanib liposome is below 500nm, and the entrapment efficiency is more than 85%. Its preparation method is mature, simple and convenient, low cost and easy to scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
Tivozanib，又名AV-951、KRN-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，中文译名为替沃扎尼。原研公司为AVEOPharmaceuticals，Ins.。Tivozanib是一个新型的口服喹啉脲类衍生物，为特异性的血管内皮生长因子VEGFR诺氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1、-2、-3均具有良好的抑制活性。Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效。患者服用Tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。并且最新消息宣布，2012年AVEO制药公司的Ⅲ期临床通过独立的审核委员会分析试验结果，证实无论患者之前是否接受过系统的抗肿瘤治疗，替沃扎尼治疗组的平均无疾病进展存活期都显著优于索拉非尼对照组。2015年12月，EUSA制药从AVEO公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗RCC的一线药物。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(RCC)，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。当然该药物也可潜在治疗肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌。因此，被EMA认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。该药物上市后将会产生具有巨大的社会效益和经济效益。对于抗癌新药Tivozanib来说，目前的研究热点大多集中在其本身的合成或其盐的合成中，如申请号为201110322176.5的专利技术专利公开了一种Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型；申请号为201310631075.5的专利技术专利公开了一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法。而其脂质体制剂是一种新型制剂，目的是提高药物的生物利用度，以及提高药物的癌症治疗效果，以减少药物的不良反应或毒性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用，以克服现有技术中提到的不足。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现：一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体，其特征在于：所述Tivozanib脂质体的成分以及各种成分的质量份数包括：Tivozanib1份，磷脂1-45份、附加剂1-20份、添加剂1-10份；其中，所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂；所述添加剂包括但不限于固醇、大豆异黄酮糖苷和大豆皂醇中的至少一种。进一步地，所述Tivozanib脂质体还包括聚乙二醇，其重量份数为1-15份。进一步地，所述磷脂包括但不限于以下成分中的至少一种：卵磷脂、氢化卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、磷脂酸、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。进一步地，所述聚乙二醇的平均分子量为5000-20000。进一步地，所述添加剂为固醇、大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇。进一步地，所述抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂之间的质量比为：1:(1-5):(1-5)。进一步地，所述固醇包括胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇中的至少一种。进一步地，所述抗氧化剂包括但不限于以下成分中的任意一种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、维生素E酯、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚和半胱氨酸。进一步地，所述表面活性剂包括但不限于以下成分中的任意一种：聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆188、脂肪酸甘油酯，司盘、聚山梨酯、胆酸盐、胆酸、脱氧胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、吐温80。进一步地，所述稳定剂包括但不限于以下成分中的任意一种：硬脂酸、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油。一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：S1：按配方比例称取各种配方组分；S2：将ivozanib、磷脂、添加剂溶于有机溶剂中，充分溶解，再在20～60℃下减压蒸馏除去有机溶剂；S3：步骤S2中除去有机溶剂以后再加入水相介质进行水合，然后超声或高压均质后即得本专利技术所述的Tivozanib脂质体，其为液态的Tivozanib脂质体。若附加剂为脂溶性附加剂，则将脂溶性附加剂在步骤S2中与Tivozanib、磷脂和添加剂一起加入有机溶剂中；若附加剂为水溶性附加剂，则将其溶于水相介质中随着水相介质一起加入，即将溶有水溶性附加剂的水相介质加入步骤S2中除去有机溶剂后的物质中；若所述附加剂包括脂溶性附加剂和水溶性附加剂，则脂溶性附加剂在步骤S2中加入，水溶性附加剂在步骤S3中加入。进一步地，若所述Tivozanib脂质体还包括聚乙二醇，则将其在步骤S2中与ivozanib、磷脂和添加剂一起加入有机溶剂中。进一步地，所述水相介质为纯水、生理盐水、甘露醇水溶液和葡萄糖水溶液中的至少一种；所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的至少一种。一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体制剂，所述制剂的配方如上所示；所述制剂包括Tivozanib脂质体口服制剂和Tivozanib脂质体注射剂；所述Tivozanib脂质体口服制剂包括液体口服制剂和固体口服制剂：(1)所述液体口服制剂与上述制备Tivozanib脂质体的方法一致；(2)所述固体口服制剂为在液体口服制剂中加入支架剂或在制备液体制剂时随水相介质加入支架剂，然后对所得的Tivozanib脂质体液体制剂进行冷冻干燥或喷雰干燥即得。所述Tivozanib脂质体注射剂的制备方法为：将所述液体口服制剂与注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液振荡水合，形成Tivozanib脂质体注射剂。进一步地，所述支架剂包括但不限于以下成分中的任意一种：甘氨酸、丝氨酸、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、木糖醇、山梨醇、果糖、右旋糖苷，所述支架剂的用量为：按磷脂重量比计算为1份磷脂加1～500份支架剂。进一步地，所述Tivozanib脂质体口服制剂和Tivozanib脂质体注射剂中的脂质体的平均粒径为10-500nm，优选20-150nm。进一步地，所述Tivozanib脂质体注射剂为能够用于静脉内给药的注射剂。一种新型的Tivozanib脂质体在制备治疗癌症的药物中的应用，所述癌症包括但不限于肾癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌和卵巢癌。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用，该脂质体显著增加了药物的水溶性和稳定性，増加Tivozanib的综合抗癌疗效和生物利用度，降低不良反应，缓慢释放药物，达到缓释、靶向、长效的作用。所述Tivozanib脂质体平均粒径在500nm以下，包封率大于85％。其制备方法工艺成熟、简便易行、成本低、便于规模化生产。具体实施方式下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体，其特征在于：所述Tivozanib脂质体的成分以及各种成分的质量份数包括：Tivozanib 1份，磷脂1‑45份、附加剂1‑20份、添加剂1‑10份；所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂；所述添加剂包括但不限于固醇、大豆异黄酮糖苷和大豆皂醇中的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体，其特征在于：所述Tivozanib脂质体的成分以及各种成分的质量份数包括：Tivozanib1份，磷脂1-45份、附加剂1-20份、添加剂1-10份；所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂；所述添加剂包括但不限于固醇、大豆异黄酮糖苷和大豆皂醇中的至少一种。2.根据权利要求1所述的新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体，其特征在于：所述Tivozanib脂质体还包括聚乙二醇，其重量份数为1-15份。3.根据权利要求2所述的新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体，其特征在于：所述磷脂包括但不限于以下成分中的至少一种：卵磷脂、氢化卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、磷脂酸、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺；所述聚乙二醇的平均分子量为5000-20000。4.根据权利要求3所述的新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体，其特征在于：所述添加剂为固醇、大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇；所述抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂之间的质量比为：1:(1-5):(1-5)。5.根据权利要求4所述的新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体，其特征在于：所述固醇包括胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇中的至少一种；所述抗氧化剂包括但不限于以下成分中的任意一种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、维生素E酯、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚和半胱氨酸；所述表面活性剂包括但不限于以下成分中的任意一种：聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆188、脂肪酸甘油酯，司盘、聚山梨酯、胆酸盐、胆酸、脱氧胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、吐温80；所述稳定剂包括但不限于以下成分中的任意一种：硬脂酸、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油。6.一种根据权利要求1-5中任一项所述的新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：S1：按配方比例称取各种配方组分；S2：将ivozanib、磷脂、添加剂溶于有机溶剂中，充分溶解，再在20～60℃下减压蒸馏除去有机溶剂；S3：步骤S2中除去有机溶剂以后再加入水相介质进行水合，然后超声或高压均质后即得本发明所述的Ti...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明星，王晚霞，
申请(专利权)人：武汉迈德森医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42