【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法及相关物质。
技术介绍
1、替沃扎尼是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子vegfr1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用替沃扎尼后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。
2、中国专利cn114213405a提供了一种vegfr抑制剂替沃扎尼的制备方法，通过将式1所示化合物制成反应试剂式3所示化合物后，再与式4所示化合物的羟基进行取代反应，制备得到替沃扎尼。该制备方法虽然能制备得到替沃扎尼，但其在制备过程中需要-78℃的低温反应，增加了工业化制备成本；同时该方法仅提供了替沃扎尼的制备方法，而由于针剂和注射剂被人体吸收较快，药物的盐酸盐往往是各种盐中溶解度很高的，将替沃扎尼制成盐酸盐，能改变药物分子的微环境，促使药物在药物人体内能迅速被溶解吸收，提高药物的生物利用度，因此替沃扎尼盐酸盐的研究开发显得尤为重要，具有较大的市场前景。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提出了一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法及相关物质，以解决现有技术中替沃扎尼制备工业化制备成本高，以及单纯替沃扎尼生物利用度低的问题。
2、本专利技术的技术方案是这样实现的：一方面，本专利技术提供了一种替沃扎尼盐酸盐
3、步骤一：式ⅰ所示化合物与式ⅱ所示化合物在碱性催化剂的作用下，反应生成式ⅲ所示化合物；
4、所述式ⅰ所示化合物的结构式为，
5、
6、所述式ⅱ所示化合物的结构式为，
7、
8、所述式ⅲ所示化合物的结构式为，
9、
10、步骤二：式ⅲ所示化合物和式ⅳ所示化合物、氯甲酸苯酯反应生成式ⅴ所示化合物；
11、所述式ⅳ所示化合物的结构式为，
12、
13、所述式ⅴ所示化合物的结构式为，
14、
15、步骤三：式ⅴ所示化合物和盐酸反应生成式ⅵ所示化合物，
16、所述式ⅵ所示化合物的结构式为，
17、
18、本专利技术中，步骤一中通过式ⅰ所示化合物的氯原子与式ⅱ所示化合物中的酚羟基发生取代反应得到式ⅲ所示化合物，通过加入碱性催化剂，促使酚的羟基质子化，增加其亲核性，从而促进反应的进行；步骤二中式ⅳ所示化合物与氯甲酸苯酯反应得到相应的苯氧基碳酰胺类化合物，然后再与式ⅲ所示化合物反应生成脲(即式ⅴ所示化合物)；步骤三中，式ⅴ所示化合物为弱碱性，其溶剂于溶剂后，与酸发生中和反应，生成盐，即式ⅵ所示化合物，即替沃扎尼盐酸盐。
19、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤一中，包括如下步骤：
20、将式ⅱ所示化合物和碱性催化剂溶于有机溶剂中，0～5℃下搅拌25～35min，加入式ⅰ所示化合物，加热至100～130℃反应4～7h，反应结束后，经冷却、后处理得到式ⅲ所示化合物。
21、具体地，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或n-甲基吡咯烷酮，采用上述非质子极性溶剂更有利于取代反应的进行。反应结束后，冷却至24～27℃，然后向反应液中加入体积比为1:1的甲醇和水的混合溶剂，甲醇/水作为一种稀释溶剂，其极性介于水和甲醇之间，在反应结束后加入反应液中不仅可淬灭反应，同时可溶解部分杂质，而式ⅲ所示化合物不溶于甲醇/水，则会析出结晶，经搅拌、抽滤、干燥后得到式ⅲ所示化合物。
22、在以上技术方案的基础上，优选的，所述式ⅰ所示化合物、式ⅱ所示化合物和碱性催化剂的摩尔比为1:0.5～1:1～5。更为优选的，式ⅰ所示化合物、式ⅱ所示化合物和碱性催化剂的摩尔比为1:0.74:3.5。
23、在以上技术方案的基础上，优选的，所述碱性催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠和乙醇钠中的一种。
24、本专利技术中，式ⅰ所示化合物在碱性环境下与式ⅱ所示化合物中反应得到式ⅲ所示化合物，实质上是一种williamson合成反应，式ⅱ所示化合物中的酚羟基在碱性条件下形成酚负离子，进攻式ⅰ所示化合物中与氯原子相连的碳，卤原子脱去形成醚键。常规情况下，酚羟基为强酸性羟基，应选用碳酸钠、碳酸钾等较弱的路易斯键，而本申请中式ⅱ所示化合物中的苯环上还连接有氨基，在一定程度上弱化了其酸性，故要选用碱性较强的叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或乙醇钠，以促进取代反应的进行。需要说明的是，该反应中，高温有利于反应的进行，高温可促进取代反应的发生。
25、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤二中，包括如下步骤：
26、将式ⅳ所示化合物溶于有机溶剂中，0～5℃下加入氯甲酸苯酯，混合均匀；加入式ⅲ所示化合物，加热至60～110℃反应4～7h，反应结束后，经冷却、后处理得到式ⅴ所示化合物。
27、具体地，将式ⅳ所示化合物溶于有机溶剂中，0～5℃下加入氯甲酸苯酯，然后升温至24～27℃，搅拌20min；加入式ⅲ所示化合物，加热至60～110℃反应4～7h，反应结束后，冷却至24～27℃，加入体积比为1:1的甲醇和水的混合溶剂，经搅拌、抽滤、干燥得到式ⅴ所示化合物。
28、在以上技术方案的基础上，优选的，所述式ⅲ所示化合物、式ⅳ所示化合物和氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～3:1～3。更为优选的，式ⅲ所示化合物、式ⅳ所示化合物和氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1.5:1.5。
29、在以上技术方案的基础上，优选的，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮或吡啶。更为优选的，所述溶剂为吡啶。
30、本专利技术中，氯甲酸苯酯首先与式ⅳ所示化合物反应得到苯氧基碳酰胺，在高温条件下与另一分子胺(式ⅲ所示化合物)反应生成脲(即式ⅴ所示化合物)。该反应中，有机溶剂优选为吡啶，吡啶为弱碱性溶剂，可使反应呈碱性环境，促进脲的生成。
31、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤三中，包括如下步骤：
32、将式ⅴ所示化合物溶于有机溶剂中，加入盐酸，24～27℃下反应2h，加热至70～90℃，加入醇类试剂，经重结晶得到式ⅵ所示化合物。
33、在以上技术方案的基础上，优选的，所述盐酸的浓度为10～14mol/l，更为优选的，所述盐酸的浓度为12mol/l；所述盐酸加入体积为式ⅴ所示化合物质量的90～110倍。
34、在以上技术方案的基础上，优选的，所述醇类试剂为异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或几种，所述醇类试剂与所述盐酸的体积比为1:2.5～3.5。
35、另一方面，采用如上所述的制备方法制备替沃扎尼盐酸盐中生成的相关物质，所述相关物质包括式式ⅲ所示化合物和ⅶ所示化合物，
36、式ⅲ所示化合物的结构本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤一中，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和碱性催化剂的摩尔比为1:0.5～1:1～5。
4.如权利要求2所述的一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠和乙醇钠中的一种。
5.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤二中，包括如下步骤：
6.如权利要求5所述的一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物和氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～3:1～3。
7.如权利要求5所述的一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或吡啶。
8.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤三中，包括如下步骤：
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