本发明专利技术提出了一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和应用，所述替沃扎尼对甲苯磺酸盐的结构式如下所示：替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括6.9±0.2、8.6±0.2、11.8±0.2、14.9±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、18.7±0.2、20.1±0.2、23.9±0.2。本发明专利技术提供的替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A，其制备方法简单，具有更高的收率和纯度，其收率在92％以上，纯度达99％以上，减少了现有替沃扎尼盐成品制备过程中复杂的工艺精制除杂步骤，提高药物制备收率和纯度，降低生产成本。
1、替沃扎尼(tivozanib)是一种多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子vegfr1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，2017年8月ema批准上市申请，2021年3月fda批准上市，商品名为fotivda。
2、目前，针对替沃扎尼盐的研究主要集中在替沃扎尼盐酸盐、硝酸盐或硫酸盐。对于药物而言，不同的晶型又有可能具有不同的熔点、颜色、稳定性、溶解速率、表观溶解度等等特征，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、吸湿性和生物利用度等，从而导致药品质量和临床药效的差异。因此，需要开发一种稳定性好、安全性高、适于生产的，且具有良好成药前景的新型替沃扎尼盐类的晶型及其制备方法具有很重要的意义。
3、中国专利cn102408418a公开了一种tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型，其制备方法以n-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-n’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲为起始原料，在溶剂溶解条件下，与酸发生反应，得tivozanib酸性盐粗品，然后重结晶得成品。但目前公开的技术制备得到的替沃扎尼盐往往杂质较多，需要经过多次重结晶等工艺精制除杂；同时精制后得到的替沃扎尼盐成品多为黄色或淡黄色固体，仍带有许多不易去除的有色杂质，使得成品质量难以达标。
>技术实现思路1、有鉴于此，本专利技术提出了一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和应用，以解决现有的替沃扎尼酸性盐存在杂质多、纯化复杂的问题。
2、本专利技术的技术方案是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供了一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐，所述替沃扎尼对甲苯磺酸盐的结构式如下所示：
4、
5、对甲苯磺酸是一种较强的有机酸，具有较高的稳定性，其在常温下相对稳定，不易分解或水解，能够保持药物的化学稳定性；对甲苯磺酸具有较小的分子量和较低的极性，更容易溶于水和其他溶剂中，从而促使其与替沃扎尼形成的盐成品具有更好的稳定性和溶解性。
6、第二方面，本专利技术提供了如上所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a，使用cu-kα辐射，所述晶型a的x射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括6.9±0.2、8.6±0.2、11.8±0.2、14.9±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、18.7±0.2、20.1±0.2、23.9±0.2。
7、在以上技术方案的基础上，优选的，所述晶型的x射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.6±0.2、6.9±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.6±0.2、9.8±0.2、11.6±0.2、11.8±0.2、12.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、15.1±0.2、15.9±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、16.9±0.2、17.1±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、18.6±0.2、18.7±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、21.9±0.2、22.4±0.2、22.6±0.2、22.7±0.2、23.6±0.2、23.9±0.2、24.6±0.2。
8、第三方面，本专利技术提供了如上任一项所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a的制备方法，包括以下步骤：
9、s1、将替沃扎尼游离碱溶于有机溶剂中，并加入对甲苯磺酸一水合物，40～85℃下加热搅拌，得到第一溶液；
10、s2、另取对甲苯磺酸一水合物溶于有机溶剂，得到第二溶液；
11、s3、将第一溶液加入到第二溶液中，25～27℃下搅拌，析晶干燥，得到替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a。
12、本专利技术中，替沃扎尼游离碱并不能完全溶于有机溶剂中，故在步骤s1中先通过加入对甲苯磺酸一水合物促进替沃扎尼游离碱完全溶于有机溶剂中，促使得到澄清的第一溶液，从而有利于后续的替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a的形成；若直接将替沃扎尼游离碱溶于有机溶剂中形成第一溶液，仅能得到悬浮的替沃扎尼溶液，会影响替沃扎尼与对甲苯磺酸的结合，进而影响晶型a的形成。
13、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s1中替沃扎尼游离碱、对甲苯磺酸一水合物和有机溶剂的重量比为1:1～8：5～30。对甲苯磺酸一水合物过量可促进替沃扎尼游离碱在有机溶剂中的溶解。
14、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s1中替沃扎尼游离碱、对甲苯磺酸一水合物和有机溶剂的重量比为1:3～6：15。
15、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s2中对甲苯磺酸一水合物与有机溶剂的重量比为1:1～18。
16、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s1和s2中有机溶剂均为醇类溶剂。更为优选的，所述醇类溶剂为乙醇。
17、第四方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述组合物包含安全有效量的如上所述替沃扎尼对甲苯磺酸盐或替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a，以及药学上可接受的载体。
18、上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对化合物的治疗效果没有不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中的气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
19、第五方面，本专利技术提供了如上所述的替沃扎尼对甲苯磺酸盐或替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a或药物组合物在制备治疗肾癌的药物中的应用。
20、本专利技术的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和应用相对于现有技术具有以下有益效果：
21、(1)通过将替沃扎尼溶液和对甲苯磺酸一水合物溶液混合，经重结晶即可得到替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a，其制备方法简单，具有更高的收率和纯度，其收率在92％以上，纯度达99％以上，减少了现有替沃扎尼盐成品制备过程中复杂的工艺精制除杂步骤，也减少了杂质对药物治疗效果的影响，故提高药物制备收率和纯度可大大降低生产成本，具有很强的社会经济效益；
22、(2)本专利技术的替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a相比于现有的替沃扎尼盐成品，具有更高的溶解度和药物稳定性，更高的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度，促使药物能够发挥更本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐，其特征在于：所述替沃扎尼对甲苯磺酸盐的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括6.9±0.2、8.6±0.2、11.8±0.2、14.9±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、18.7±0.2、20.1±0.2、23.9±0.2。
3.如权利要求2所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.6±0.2、6.9±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.6±0.2、9.8±0.2、11.6±0.2、11.8±0.2、12.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、15.1±0.2、15.9±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、16.9±0.2、17.1±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、18.6±0.2、18.7±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、21.9±0.2、22.4±0.2、22.6±0.2、22.7±0.2、23.6±0.2、23.9±0.2、24.6±0.2。
4.如权利要求2～3任一项所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
5.如权利要求4所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：步骤S1中替沃扎尼游离碱、对甲苯磺酸一水合物和有机溶剂的重量比为1:1～8：5～30。
6.如权利要求4所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：步骤S1中替沃扎尼游离碱、对甲苯磺酸一水合物和有机溶剂的重量比为1:3～6：15。
7.如权利要求4所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：步骤S1和S2中有机溶剂均为醇类溶剂。
8.如权利要求4所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：步骤S2中对甲苯磺酸一水合物与有机溶剂的重量比为1:1～18。
9.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物包含安全有效量的权利要求1所述替沃扎尼对甲苯磺酸盐或权利要求2-3任一项所述替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A，以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的替沃扎尼对甲苯磺酸盐或权利要求2-3任一项所述的替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型A或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗肾癌的药物中的应用。
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【技术特征摘要】
1.一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐，其特征在于：所述替沃扎尼对甲苯磺酸盐的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a，其特征在于：使用cu-kα辐射，所述晶型a的x射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括6.9±0.2、8.6±0.2、11.8±0.2、14.9±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、18.7±0.2、20.1±0.2、23.9±0.2。
3.如权利要求2所述的一种替沃扎尼对甲苯磺酸盐晶型a，其特征在于：所述晶型的x射线粉末衍射图的特征峰对应的2θ值包括5.6±0.2、6.9±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、8.6±0.2、9.8±0.2、11.6±0.2、11.8±0.2、12.9±0.2、13.1±0.2、14.9±0.2、15.1±0.2、15.9±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、16.9±0.2、17.1±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、18.6±0.2、18.7±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、21.9±0.2、22.4±0.2、22.6±0.2、22.7±0.2、23...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴庆知，刘明星，童庆，宋紫晨，黄晓江，肖智心，
申请(专利权)人：武汉迈德森医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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