【技术实现步骤摘要】
本专利技术主要涉及一种螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物的高效便捷合成方法及其在制药中的应用。
技术介绍
1、苯并呋喃螺五元环骨架具有特殊的结构，其核心骨架广泛的存在于自然界中的化合物和药物中。例如，ganoleucin d是从天然产物白灵芝中分离出的具有该核心骨架结构的药效分子，其已经被证实对aldose reductase与hmg-coa reductase具有显著的抑制作用，可用于治疗糖尿病。synerazol是从土壤样品中分离得到的，是一种真菌代谢产物，其对包括白色念珠菌在内的真菌有良好的抗菌活性。armeniaspirol a是一类从链霉菌中分离出来的新型天然产物，已被确定为抗革兰氏阳性病原体的抗菌剂，还有研究表明其对幽门螺杆菌有良好的抗菌活性。spiroapplantatumine k是从扁桃属植物中分离得到的新型美罗萜类化合物，其对jak3具有显著的抑制作用，可用于治疗自身免疫相关疾病，如类风湿性关节炎。此外，还发现了多种含有苯并呋喃螺五元环骨架的天然化合物具有显著生物活性和新的生物活性。
2、
3、开发该骨架的简易合成策略一直是有机界非常关注的话题，然而很少报道合成该骨架的催化合成方法，本专利技术的目标是设计一种简单且实用的催化方法来构造该骨架。有机膦催化在环化反应方面是非常优秀的催化剂，经常被用作环化反应的高效催化剂。因此本专利技术将该母核结构拆分为苯并呋喃氮杂二烯与β-磺酰胺基取代烯酯，通过膦催化高效构建该母核结构。
技术实现思路
1、针对
2、本专利技术提出的一种螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物的合成方法，在有机膦催化剂催化的条件下，以苯并呋喃氮杂二烯与与β-磺酰胺基取代烯酯为反应原料，在反应溶剂中反应，有效地实现了相应转化，制备得到如式(iii)所示的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物。其中，所述反应过程如以下反应式(a)所示：
3、
4、以上反应式中，其中，r1是烷基或含芳基烷烃。；r2是苯环、取代苯环；r1是氢或卤素原子取代；优选地，r1是乙基、异丙基、叔丁基、苄基；r2是苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲氧基苯基、2-萘基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基；r3是乙基、异丙基、叔丁基、苄基；r3是氢、5-氟苯基；
5、如以上反应式(a)所示，本专利技术利用式(i)所示的苯并呋喃氮杂二烯，与β-磺酰胺基取代烯酯为反应原料，在有机膦催化剂作用下，在反应溶剂中反应得到如式(iii)所示的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物。
6、本专利技术中，所述的催化剂为phet2p、ph2etp、(2-meoc6h4)3p、(2-mec6h4)3p。
7、本专利技术中，所述溶剂是三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺之任意一种或任意组合。优选地，溶剂为二氯甲烷。
8、本专利技术中，所述起始原料如式(i)所示的苯并呋喃氮杂二烯和原料如式(ii)所示的β-磺酰胺基取代烯酯的用量比例为1:1-2:1。优选地，两者用量比例为1.5:1。
9、本专利技术中，所述的反应温度为20-80℃，优选为40-50℃。
10、本专利技术合成反应包括以下步骤：
11、反应式(a)所述反应包括以下步骤：在反应容器中加入苯并呋喃氮杂二烯、β-磺酰胺基取代烯酯、二氯甲烷，在50℃条件下搅拌反应，得到式(iii)所示的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物。
12、在一个具体实例中，如反应式(a)，本专利技术合成反应是在反应瓶a中，加入苯并呋喃氮杂二烯(x mmol)，β-磺酰胺基取代烯酯(y mmol)，溶剂(v ml)，反应体系在50℃下搅拌48小时。反应完毕后，反应体系冷却至室温后，浓缩，经柱层析分离得到目标产物。
13、本专利技术还提出了按照本专利技术上述合成方法制备得到的如式(iii)所示的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物，
14、
15、其中，r1是烷基或含芳基烷烃；r2是苯环、取代苯环；r3是氢或卤素原子取代。
16、本专利技术还提出了上述式(iii)所示的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物在合成含有苯并呋喃螺五元杂环骨架的潜在药物的应用方法。
17、本专利技术具有以下优点：(1)无需过渡金属作为催化剂，(2)无需强酸或强碱，(3)无需氧化或还原剂，(4)有机膦催化剂便宜易得、空气中稳定，(5)反应底物容易制备，(6)反应易于操作，对环境友好，具有实用价值。
18、本专利技术以容易制备的苯并呋喃氮杂二烯化合物和β-磺酰胺基取代烯酯化合物为反应原料，在有机膦催化剂作用下，反应得到螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物。反应操作简单，反应条件较为温和，适合大规模工业化生产。
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1.一种螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物的合成方法，其特征在于，以苯并呋喃氮杂二烯与β-磺酰胺基取代烯酯为反应原料，在有机膦催化剂的催化作用下，在反应溶剂中反应得到如式(Ⅲ)所示的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物；所述反应过程如反应式(a)所示；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂选自PhEt2P、Ph2EtP、(2-MeOC6H4)3P、或(2-MeC6H4)3P。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种的组合。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应中，原料苯并呋喃氮杂二烯与β-磺酰胺基取代烯酯的用量比例为1:1-2:1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为20-80℃。
6.一种按权利要求1-5任一项所述合成方法制备得到的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物，其特征在于，其结构如式(Ⅲ)所示：
7.根据权利要求6所述的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物，其特征在
8.根据权利要求6或7所述的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物在制备治疗胃癌和肝癌的药物上的的应用，所述的人胃癌细胞包括HGC-27和人肝癌细胞包括HepG2。
...【技术特征摘要】
1.一种螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物的合成方法，其特征在于，以苯并呋喃氮杂二烯与β-磺酰胺基取代烯酯为反应原料，在有机膦催化剂的催化作用下，在反应溶剂中反应得到如式(ⅲ)所示的螺[苯并呋喃-四氢吡咯]类化合物；所述反应过程如反应式(a)所示；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂选自phet2p、ph2etp、(2-meoc6h4)3p、或(2-mec6h4)3p。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、或n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种的组合。
4.如权利要求1所述的合成方法...
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