具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒制造技术

本发明专利技术涉及用于全身或局部递送亲脂性诊断或治疗剂到有需要的个体的纳米粒。本发明专利技术的纳米粒包含水溶性聚合物以及生物相容性脂质和亲脂剂中的至少一种。本发明专利技术还涉及使用本发明专利技术的纳米粒的眼科治疗。此外，本发明专利技术涉及包含本发明专利技术的纳米粒的组合物和制剂。这样的制剂可以是滴眼剂制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒
本专利技术涉及医学和药学的领域。特别是，本专利技术涉及药物制剂的领域。本专利技术涉及有或没有诊断或治疗剂并包含生物相容性脂质和水溶性聚合物的纳米粒。本专利技术的纳米粒可用于(高度)亲脂剂的施用，(高度)亲脂剂如酰基乙醇胺和/或免疫调节大环内酯(大环内酯类)，像是环孢菌素、他克莫司和/或西罗莫司。优选地，本专利技术的稳定、惰性、澄清和无溶剂纳米粒可用于眼科、局部或全身性治疗。
技术介绍
药物制剂发展的主要阻碍是许多治疗化合物的疏水性质，疏水性质限制了药物的溶解度和生物利用度。为了克服此限制，许多新的药物制剂被探究出来，如脂质体、胶束及乳液。这样的亲脂性治疗化合物的实例是大环内酯，如环孢菌素(例如环孢菌素A(CsA))、雷帕霉素/西罗莫司(RAP或SIR)和FK506/他克莫司(TAC)等等，如依维莫司、理达弗洛莫司(ridaforolimus)、坦罗莫司、乌米莫司(umirolimus)、佐他莫司、子囊霉素、FK1012或吡美莫司或结构上相关的化合物，或者十六酰胺乙醇(PEA)。CsA是广泛用于器官移植以防止排斥的免疫抑制剂。CsA通过干扰T细胞的活性和生长来降低免疫系统的活性。特别是，CsA与存在于淋巴细胞(尤其是T细胞)中的细胞溶质蛋白亲环蛋白(亲免素)结合。这种环孢菌素与亲环蛋白的复合物随后抑制钙调磷酸酶，钙调磷酸酶负责活化白细胞介素2和相关细胞因子的转录。环孢菌素还抑制淋巴因子的产生和白细胞介素的释放，并因此降低效应T细胞的功能。第一种被引入临床使用的口服CsA制剂(Sandimmune)包含溶于橄榄油和乙醇溶剂系统的CsA溶液(专利说明书(Switz.)CH641356，1984年2月29日，申请号79/1949，1979年2月27日)。在水中使用聚乙氧基化油酸甘油酯表面活性剂将油乳化以得到粗的O/W乳液。这个系统被发现是固有热力学不稳定的。结果，药物倾向于从溶液中沉淀出来，因而不被吸收。如以上对CsA所描述，已知导致其他的大环内酯发生药物沉淀的类似的热力学不稳定溶液，其他的大环内酯如雷帕霉素/西罗莫司和FK506/他克莫司等等，如依维莫司、理达弗洛莫司、坦罗莫司、乌米莫司、佐他莫司、子囊霉素、FK1012或吡美莫司或结构上相关的化合物。使用具有PEG磷脂缀合物(如DSPE-PEG2000)的胶束、具有相对高浓度的雷帕霉素和理达弗洛莫司的无溶剂制剂已被描述于所属
中(Remsberg等人，Pharmaceutics2013,5,81-93；Vakil等人，Pharm.Res.2008,25,2056–2064)，以及用于大范围的其它亲脂性药物，如十六酰胺乙醇(PEA)、咪康唑、紫杉醇、多烯紫杉醇、甲磺酸奈非那韦、异丙酚、地西泮和伊沙匹隆。然而，这些制剂在储存状态和(一旦被稀释到低于临界胶束浓度)在生物流体中全部都被发现是热力学不稳定的。事实上，Remsberg等人(同上)描述的是：“因为不清楚的原因，理达弗洛莫司在DSPE-PEG2000胶束中的溶解没有剧烈增加理达弗洛莫司的滞留时间或整体系统暴露量。这可以表示缺乏体内稳定性或无法逃避单核吞噬细胞系统。”此外，Vakil等人(同上)证实了胶束雷帕霉素制剂：“然而，雷帕霉素的药代动力学处置(disposition)并无显著效果，只有较长的t1/2是明显的。”这些结果是依据在Remsberg等人(同上)的研究中发现的结果。所属
中显然需要用于免疫调节大环内酯的稳定制剂，例如在生物流体中以及在储存条件下。亲脂剂PEA是人体中天然存在的脂肪酸酰胺，并且属于核因子激动剂的类别。PEA已被证明是结合到核受体并发挥各种各样与慢性疼痛和炎症相关的生物功能。目前，这种亲脂性药物的唯一可用形式是微粉化、超微粉化或环糊精包埋形式。例如，超微粉化形式的十六酰胺乙醇产生高血浆水平的十六酰胺乙醇代谢物2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol，2-AG)，已知2-AG对于慢性疼痛和炎症的治疗效果比PEA更差。由于眼的独特保护机制，诸如大环内酯(例如CsA和/或SIR和/或TAC)和/或PEA的亲脂性药物到眼的递送是特别具有挑战性的。特别是，对于眼的渗透有三个屏障：角膜上皮、血-房水屏障及血-视网膜屏障。一般用于眼疾治疗的给药途径是局部的、全身性的、眼周的和玻璃体内的。由于最高的患者依从性和最少的侵入性，局部给药是最佳的途径。经局部给药，药物的吸收通过角膜途径(角膜、房水、眼内组织)或非角膜途径(结膜、巩膜、脉络膜/视网膜色素上皮细胞(RPE))发生。只有一小部分局部施用的药物(通常少于5％)到达眼内组织(MishraGP等人，J.ofDrugDelivery(2011)2011:863734)。局部滴注之后的不良眼部生物利用度的因素是角膜前排水及角膜上皮的类脂性。此外，药物的主要部分通过结膜血管和鼻泪管到达全身循环，这会导致严重的副作用。因此，到目前为止局部途径只取得有限程度的成功。由于血-房水屏障和血-视网膜屏障，全身性给药需要高剂量的给药。这样的高的剂量会导致严重的副作用。此外，玻璃体内给药需要频繁的给药，这可能会导致容易罹患玻璃体出血、视网膜脱离及眼内炎。因此，显然需要改善药物到眼的递送。已探究亲脂性药物环孢菌素A(CsA)用于干眼症、自身免疫性葡萄膜炎和防止角膜移植排斥。CsA已被研究用于治疗几种眼的感染，例如后睑缘炎、异位性角膜结膜炎及疱疹性基质角膜炎(DiTommaso等人，InvestOphthalmol.Vis.Sci.(2012)53(4):2292-9)。对于许多的这些疾病来说，高的CsA全身浓度必须被施用以达到治疗眼部的药物水平，导致严重的副作用，诸如肾毒性和高血压。因此，局部和有限区域的CsA给药会是有利的。Restasis(Allergen,Irvin,CA)是包含CsA用于干眼治疗的眼科乳液。Restasis是包含0.05％CsA的白色不透明到稍微半透明均质乳液。CsA被配制在聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)中。CremophorEL是施用滴眼剂之后灼痛或刺痛感、以及例如静脉给药之后的输注反应的原因。这些由CremophorEL引起的副作用限制给药量和频率。此外，低制剂强度和从眼或身体快速清除需要持续给药是有效的，进一步导致患者依从性差。Cremophor是亲脂性药物常用的乳化剂。例如，药物咪康唑、紫杉醇、多烯紫杉醇、甲磺酸奈非那韦、异丙酚、地西泮、维生素K和伊沙匹隆通常被配制在聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)中。Cyclokat和Vekacia是两种其他的眼科乳液，这两种眼科乳液基于称为Novasorb的阳离子技术(NovagaliPharma，France)。CsA在这些乳液中的浓度是0.1％(Lallemand等人，J.OfDrugDelivery(2012)：2012：604204)。制剂CyclASol(Novaliq)是基于半氟化烷烃(SFAs)并包含0.05％的CsA。然而，含较高浓度CsA的其他制剂包含5mg/mLCsA(0.5％)的脂质或脂肪乳状(IntraLipid)乳液。这样的乳液随时可以静脉内使用，而且目前正被探究用于心脏和脑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.纳米粒，其包含以下中的至少一种：a)生物相容性脂质；和b)亲脂性治疗、润滑和/或诊断剂，其中所述纳米粒具有包含水溶性聚合物的表面。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.11 NL 20152911.纳米粒，其包含以下中的至少一种：a)生物相容性脂质；和b)亲脂性治疗、润滑和/或诊断剂，其中所述纳米粒具有包含水溶性聚合物的表面。2.如权利要求1所述的纳米粒，其中所述亲脂剂为酰基乙醇胺和大环内酯中的至少一种。3.如权利要求2所述的纳米粒，其中所述大环内酯选自环孢菌素、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、理达弗洛莫司、坦罗莫司、乌米莫司、佐他莫司、子囊霉素、FK1012和吡美莫司或它们的衍生物或类似物，优选地其中所述大环内酯为环孢菌素、西罗莫司或他克莫司。4.如权利要求3所述的纳米粒，其中所述环孢菌素选自环孢菌素A(CsA)、CsA形式2、环孢菌素B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、伏环孢素、伐司朴达(PSC833)、SCY-635、NIM811和Debio-025。5.如权利要求4所述的纳米粒，其中所述环孢菌素为环孢菌素A。6.如权利要求2-5中任一项所述的纳米粒，其中所述酰基乙醇胺包含以下中的至少一种：十六酰胺乙醇(PEA)、油酰乙醇胺(OEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、花生四烯乙醇胺(AEA)以及选自JWH-018、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN55,212-2、JWH-133、左南曲朵(Nantrodolum)、阿地米屈和AM-2201的AEA衍生物。7.如权利要求6所述的纳米粒，其中所述酰基乙醇胺为十六酰胺乙醇(PEA)。8.如前述权利要求中任一项所述的纳米粒，其中所述生物相容性脂质包含一种或多种磷脂。9.如权利要求8所述的纳米粒，其中所述一种或多种磷脂为中性磷脂。10.如权利要求9所述的纳米粒，其中所述生物相容性脂质包含选自以下的一种或多种中性磷脂：1,2-二月桂酰-sn-甘油基-3-磷酸酯(DLPA)、1,2-二月桂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸酯(DMPA)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油(DMPG)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸丝氨酸(DMPS)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸酯(DPPA)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油(DPPG)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸丝氨酸(DPPS)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸酯(DSPA)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油(DSPG)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸丝氨酸(DSPS)及氢化大豆卵磷脂(HSPC)。11.如权利要求10所述的纳米粒，其中所述一种或多种中性磷脂包含HSPC和DSPE中的至少一种。12.如权利要求11所述的纳米粒，其中所述一种或多种中性磷脂至少包含HSPC。13.如前述权利要求中任一项所述的纳米粒，其中所述水溶性聚合物与所述生物相容性脂质和所述亲脂性治疗或诊断剂中的至少一种缀合。14.如权利要求13所述的纳米粒，其中所述水溶性聚合物与所述生物相容性脂质缀合。15.如前述权利要求中任一项所述的纳米粒，其中所述水溶性聚合物为以下中的至少一种：i)聚烷基醚，优选地所述聚烷基醚为线性聚乙二醇(PEG)、星型PEG或多臂分支PEG；ii)均聚物，其为PEG取代物或PEG替代物，优选地所述均聚物选自聚甲基乙二醇(PMEG)、聚羟基丙二醇(PHPG)、聚丙二醇(PPG)、聚甲基丙二醇(...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·盖拉德，J·里普，
申请(专利权)人：EYESIU医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL