一种局部麻醉镇痛缓释递药系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术公开了一种新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，包括内水相、外水相、油相、有机溶剂、等渗调节剂和pH调节剂，内水相包括镇痛剂、药物溶剂和药物增溶剂；镇痛剂选自布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、利多卡因、比卡因或甲哌卡因中的一种，且镇痛剂为游离碱形式或酸盐形式；药物溶剂选自含N或P的无机酸；药物增溶剂选自糖或环状有机酸中的一种或多种；本发明专利技术制备的多囊脂质体包封率和载药量高，粒径均一，缓释效果好。

Local anesthesia and slow release drug delivery system and preparation method and application thereof

The present invention discloses a new type of local anesthetic analgesic and sustained release drug delivery system, including internal water phase, external water phase, oil phase, organic solvent, isosotic regulator and pH regulator. The internal water phase includes analgesic, drug solvent and drug solubilizing agent. The analgesics are selected from bupivacaine, left bupivacaine, ropivacaine, lidocaine, and specific card. One of the causes of or dimethylpivacaine is the form of free alkali or the form of an acid salt; the drug solvent is selected from the inorganic acid containing N or P; the drug solubilizing agent is selected from one or more of the sugar or cyclic organic acids; the preparation of the polycystic liposome has high encapsulation efficiency and high drug loading, and the particle size is uniform and the sustained release effect is good.

【技术实现步骤摘要】
一种局部麻醉镇痛缓释递药系统及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种局部麻醉镇痛缓释递药系统及其制备方法和应用。
技术介绍
目前临床局部麻醉药物主要有酯类和酰胺类，这些药物作用时间一般在3小时以下，若需要长时间镇痛则要持续给药以维持合适的血药浓度。若将此类药物制备成具有缓释功能的制剂，如微球、多囊脂质体，则可以使镇痛效果持续很长时间，同时也提高了患者的耐受性。专利号为CN102274183B的中国专利提出了两种多囊脂质体制备方法，第一种方法是将药物活性成分与渗透压调节剂溶于水制得内水相，加入由脂质溶于有机溶剂制得的脂质相，制得油包水初乳，之后在油包水初乳上层加入含有渗透压调节剂的外水相，制得水包油包水复乳，之后除去复乳中的有机溶剂即可。该方法在制备过程加入了辅助乳化剂，主要为右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮等片剂常用表面活性剂，pH调节剂为本
常用酸。第二种方法与上述不同之处在于其载药过程是将药物溶解于外水相，通过多囊脂质体内外渗透压差载药，而不是在制备W/O时加入药物。该方法类似于普通脂质体pH梯度法载药或离子梯度载药，由于多囊脂质体为多数小囊存在于一个大囊的结构，在利用该技术载药时，必然是外层小囊内优先载入药物，而在外层小囊载药后，大囊内层的小囊体载入药物的渗透压会降低，那么多囊脂质体大囊内必然有部分小囊内无活性药物填充，另外，多囊脂质体与普通脂质体的不同之处在于其含有甘油三酯等油性成分，存在于每一个囊体的骨架结构中，该专利是将药物溶解于外水相，那么水性药物从外水相进入内水相的过程中势必会受到甘油三酯的干扰，药物无法顺利进入多囊脂质体内部，且该专利所述药物活性成分主要为艾塞那肽、拓扑替康等在碱性条件下不稳定的药物。基于此，本专利技术提供一种含酰胺类局部麻醉镇痛剂的多囊脂质体制备思路，从而制备出包封率更高、稳定性更好的多囊脂质体产品。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种更好的多囊脂质体及其制备方法，从而制备出包封率更高、稳定性更好、适合多种需求的多囊脂质体产品。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，包括内水相、外水相、油相、有机溶剂、等渗调节剂和pH调节剂，所述内水相包括镇痛剂、药物溶剂和药物增溶剂；其中外水相最终被除去，最后加入等渗调节剂和pH调节剂得到本专利技术的缓释递药系统。所述镇痛剂选自布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、利多卡因或甲哌卡因中的一种。所述药物溶剂选自含N、P的无机酸，优选硝酸和磷酸。所述药物增溶剂选自糖或环状有机酸，优选环状有机酸；所述糖选自蔗糖、葡萄糖、果糖等单糖或者二元糖，所述环状有机酸选自维生素C、烟酸、没食子酸或葡萄糖醛酸。所述外水相选自糖、环状有机酸、有机碱或反絮凝剂中的一种或多种；所述有机碱选自赖氨酸或精氨酸；所述反絮凝剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐或磷酸盐。所述油相包括合成磷脂、合成磷脂酰甘油、胆固醇和甘油脂；所述合成磷脂选自DEPC(二芥酰基卵磷脂)、DOPC(二油酰基卵磷脂)、DPPC(二棕榈酰基卵磷脂)、DSPC(二硬脂酰基磷脂酰胆碱)或DMPC(二肉豆蔻酰基卵磷脂)中的一种或多种；所述合成磷脂酰甘油选自DPPG(1,2-棕榈酰磷脂酰甘油)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、DMPG(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)或DSPG(二硬脂酰磷脂酰甘油)中的一种或多种；所述甘油脂选自三油酸甘油脂或三辛酸甘油酯。所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙醚或正己烷等与水不互溶的有机溶剂，优选三氯甲烷或乙醚。所述等渗调节剂选自0.9％氯化钠注射液、5％甘露醇注射液、乳酸钠林格注射液或5％葡萄糖注射液；等渗调节剂用于调节脂质体混悬液的渗透压，使其达到等渗状态。其中乳酸钠林格注射液为乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙的混合溶液，每种物质有其固定的量，为本
所熟知的溶液。所述pH调节剂是浓度为0.1M～1M的碱性物质，优选氢氧化钠、三乙胺、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。所述的新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，各组分的用量范围如下：所述内水相共5ml，包括镇痛剂5mg～500mg、药物溶剂1ml～5ml和药物增溶剂5mg～500mg；所述外水相共100ml，选自糖0.01g～10g、环状有机酸0.1g～10g、有机碱0.1g～10g或反絮凝剂0.1g～10g中的一种或多种配制成的水溶液；所述油相共5ml，包括合成磷脂5mg～400mg、合成磷脂酰甘油0.5mg～250mg、胆固醇2.5mg～250mg和甘油脂2.5mg～250mg；所述有机溶剂选自三氯甲烷0.5ml～50ml、乙醚0.5ml～50ml或正己烷0.5ml～50ml中的一种或多种。优选的，所述新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，各组分的用量范围如下：所述内水相共5ml，包括镇痛剂25mg～300mg、药物溶剂1ml～5ml和药物增溶剂25mg～250mg；所述外水相共100ml，选自糖1g～5g、环状有机酸1g～5g、有机碱1g～3g或反絮凝剂1g～5g中的一种或多种配成水溶液；所述油相共5ml，包括合成磷脂25mg～150mg、合成磷脂酰甘油5mg～100mg、胆固醇5mg～125mg和甘油脂1mg～150mg；所述有机溶剂选自三氯甲烷1.5ml～45ml、乙醚1.5ml～45ml或正己烷1.5ml～45ml中的一种或多种。所述的新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，制备方法包含以下步骤：(1)内水相的制备称取一定量的镇痛剂，若镇痛剂为游离碱形式，加入处方量的药物溶剂和药物增溶剂，使镇痛剂完全溶解；若镇痛剂为酸盐形式，将镇痛剂所含酸根替换为含N或P的酸根，然后按上述方法操作。(2)外水相的制备称取一定量的外水相各物质，加水溶解，其中有机碱用来调节外水相pH值。(3)油相的制备称取处方量的合成磷脂酰胆碱、合成磷脂酰甘油、胆固醇和甘油酯，用有机溶剂溶解，得油相。(4)初乳的制备将配制好的内水相加入到油相中，二者体积比为1:10-10:1，在10000-16000rpm条件下，剪切5-20min，得初乳。(5)复乳的制备量取一定量的初乳，按初乳与外水相体积比1:5-1:50配比将初乳加入外水相，1000-4000rpm剪切5-60s，然后继续迅速加入初乳5-20倍体积的外水相，在20-40℃下，用40-90L/min的氮气吹5-30min，或20-40℃下，旋转蒸发；除去有机溶剂，收集脂质体中间体，100-20000rpm下离心10-30min，弃去上清液，用大量的等渗调节剂冲洗，用pH调节剂调至5.0～8.0，得多囊脂质体，所得多囊脂质体粒径范围为1～50μm。在符合本领域基础思想的前提下，本专利技术中上述技术特征任意组合均可得到较优的多囊脂质体制剂。本专利技术的有益效果：本专利技术根据分子结构提出制备特定药物多囊脂质体所必须满足的条件，药物结构不同，所需药物增溶剂不同，酰胺类局麻药结构含苯环、吡啶环，故选择环状有机酸作为药物的增溶剂效果较好，另吡啶环上有N原子，故药物溶剂选含N、P在同一族的无机酸，才可制备出收率高的多囊脂质体。本专利技术制备的多囊脂质体包封率和载药量高，粒径均一，缓释效果好。本专利技术的多囊脂质体可用于制备如降糖药物、抗抑郁药、心血管疾病用药等需要长期给药的慢性病药物。附图说明：图1为左布比卡因多囊脂质体在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，包括内水相、外水相、油相、有机溶剂、等渗调节剂和pH调节剂，所述内水相包括镇痛剂、药物溶剂和药物增溶剂；所述镇痛剂选自布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、利多卡因或甲哌卡因中的一种，且所述镇痛剂为游离碱形式或酸盐形式；所述药物溶剂选自含N或P的无机酸；所述药物增溶剂选自糖或环状有机酸中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，包括内水相、外水相、油相、有机溶剂、等渗调节剂和pH调节剂，所述内水相包括镇痛剂、药物溶剂和药物增溶剂；所述镇痛剂选自布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、利多卡因或甲哌卡因中的一种，且所述镇痛剂为游离碱形式或酸盐形式；所述药物溶剂选自含N或P的无机酸；所述药物增溶剂选自糖或环状有机酸中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的一种新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，所述外水相选自糖、环状有机酸、有机碱或反絮凝剂中的一种或多种配制成的水溶液；所述油相包括合成磷脂、合成磷脂酰甘油、胆固醇和甘油脂；所述有机溶剂选自三氯甲烷、正己烷或乙醚中的一种或多种；所述等渗调节剂选自0.9％氯化钠注射液、5％甘露醇注射液、乳酸钠林格注射液或5％葡萄糖注射液；所述pH调节剂选自氢氧化钠、三乙胺、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。3.根据权利要求2所述的一种新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，所述糖选自葡萄糖、果糖或蔗糖；所述环状有机酸选自维生素C、烟酸、没食子酸或葡萄糖醛酸；所述有机碱选自赖氨酸、精氨酸或组氨酸；所述反絮凝剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐或磷酸盐；所述合成磷脂选自DEPC、DOPC、DPPC、DSPC或DMPC中的一种或多种；所述合成磷脂酰甘油选自DPPG、DOPG、DMPG或DSPG中的一种或多种；所述甘油脂选自三油酸甘油脂或三辛酸甘油酯。4.根据权利要求2所述的一种新型局部麻醉镇痛缓释递药系统，所述各组分的用量范围如下：所述内水相共5ml，包括镇痛剂5mg～500mg、药物溶剂1ml～5ml和药物增溶剂5mg～500mg；所述外水相共100ml，选自糖0.01g～10g、环状有机酸0.1g～10g、有机碱0.1g～10g或反絮凝剂0.1g～10g中的一种或多种；所述油相共5ml，包括合成磷脂5mg～400mg、合成磷脂酰甘油0.5mg～250mg、胆固醇2.5mg～250mg和甘油脂2.5mg～250mg；所述有机溶剂选自三氯甲烷0.5ml～50ml、乙醚0.5ml～50ml或正己烷0.5ml～50ml中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的一种新型...

【专利技术属性】
技术研发人员：马玉樊，陈涛，孔丹凤，刘倩，
申请(专利权)人：西安力邦生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61