头孢噻吩钠在抗白血病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗白血病的药物中的应用，特别是头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗混合谱系白血病的药物中的应用，本发明专利技术选取参与混合谱系白血病的基因重排的组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L作为靶标蛋白，采用SPR技术，筛选出对该靶标蛋白有抑制作用的头孢噻吩钠作为抑制剂，通过将头孢噻吩钠与靶标蛋白结合来抑制靶标蛋白的活性，从而阻止DOT1L参与MLL基因的重排过程，进而达到预防和治疗白血病的目的。此外，本发明专利技术还提供了一种用于预防或治疗白血病的药物。

Application of cefotaxime sodium in anti leukemia drugs

The present invention provides an application of cefthiophene sodium in the preparation of drugs for the prevention or treatment of leukemia, especially the application of cefthiophene sodium in the preparation of drugs for the prevention or treatment of mixed leukemia, and the present invention selects the histone lysine methyltransferase DOT1L, which is involved in the rearrangement of the gene rearrangement of mixed leukemia as a rearrangement of the gene rearrangement. Target protein, using SPR technology, screening the inhibitory effect of the target protein cefthiophene sodium as an inhibitor, by combining cefthiophene sodium and target protein to inhibit the activity of target protein, thus preventing DOT1L from the MLL gene rearrangement process, and then to achieve the purpose of pre prevention and treatment of leukemia. In addition, the invention also provides a medicine for preventing or treating leukemia.

【技术实现步骤摘要】
头孢噻吩钠在抗白血病的药物中的应用
本专利技术涉及药物领域，具体而言，涉及头孢噻吩钠在抗白血病的药物中的应用
技术介绍
混合谱系白血病(MixedLineageLeukemia，MLL)是一种血液系统恶性肿瘤，由于MLL基因重排之后形成MLL融合蛋白而得名，MLL基因位于11号染色体2区3带(11q23)，该基因重排与血液系统恶性肿瘤有关。MLL基因重排阳性的急性白血病从出生至成人期均可发生，表现为急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)或急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)。虽然会有一定的误差，但在一项对于相关文献的研究调查中通过整合7969个AML病人与1252个ALL病人的数据后发现，11q23染色体易位或MLL基因重排发生在22％的ALL病人和5.2％的AML病人中。约有14％的急性髓系白血病患儿为MLL白血病，其中婴儿MLL的发生率为65％；急性淋巴细胞白血病中患MLL白血病的儿童占6％，80％为婴儿。研究表明，涉及MLL基因重排的白血病大多恶性程度高，属于急性白血病，具有独特的生物学特征和临床特征，表现为白细胞计数高，完全缓解率(CompleteRemission，CR)低，对常规化疗不敏感，且生存期短，预后较差。目前WHO已将其单独列为11q23/MLL白血病。目前已知，组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L(disruptoroftelomericsliencing1like)在进化上高度保守，可催化核小体组蛋白H3第79位赖氨酸发生甲基化，是首个被发现的无SET结构域的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。DOT1L参与MLL基因的重排过程，混合谱系白血病普遍的特点是位于11q23处的MLL基因重排，C端SET结构域丢失，使MLL基因与伙伴基因(AF4，AF9，AF10及ENL)发生融合，形成MLL融合蛋白，MLL融合蛋白可招募DOT1L到靶基因并发生相互作用，使其H3K79高度甲基化，白血病相关基因大量表达，诱发白血病的发生。因此，DOT1L可作为混合谱系白血病的治疗靶点。综上所述，DOT1L的甲基化活性是MLL疾病发病的重要原因，因此，通过抑制DOT1L的活性可以为MLL疾病的治疗介导提供药理学依据。然而，由于缺乏特异性的DOT1L抑制剂，目前的主要目标就是寻找一些有效且毒性低的DOT1L小分子抑制剂。表面等离子共振技术(SurfacePlasmonResonance，SPR)是一种光学技术，对金属芯片表面折射率的变化非常敏感，可应用于不同的领域。SPR现象最初在1902年由Wood发现，第一次运用SPR技术的传感分析是在1983年，在20世纪末才开始迅速发展起来，现在SPR技术普遍应用于生物大分子的相互的作用分析以及新药研发。SPR的技术原理主要是：当平面偏振光以一定角度(与临界角相当)入射到棱镜金属薄膜表面时，在金属表面产生消逝波，消逝波与金属表面自由电子振动产生的表面等离子体的频率相似时，二者发生共振，反射光强度急剧下降，通过将靶蛋白固定在芯片表面，将小分子溶液流经芯片表面，若小分子化合物与靶蛋白有结合时，会有折射率的变化，观测靶蛋白和小分子化合物间的动态的结合和解离过程来分析它们之间的结合情况。SPR技术具有高选择性、高灵敏度、分析速度快，用于活性化合物的快速筛选，可以得到靶蛋白和化合物之间动态结合的曲线及数据，通过对数据进行分析拟合求得平衡解离常数KD值。SPR技术可通过靶蛋白和小分子化合物的亲和力作用大小来快速筛选化合物，既不需对样品进行免疫标记，也不会损坏样品、耗量小、实时动态检测。因此，应用SPR技术来筛选与混合谱系白血病相关的蛋白中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的抑制剂是一种重要的发现抗白血病药物的新方法。但迄今为止，头孢噻吩钠在抗混合谱系白血病等白血病中的应用未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供了头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗白血病的药物中的应用，其特征在于，头孢噻吩钠为：本专利技术提供了头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗混合谱系白血病的药物中的应用。在上述应用中，头孢噻吩钠是与混合谱系白血病相关的蛋白中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶(DOT1L)的抑制剂。本专利技术还提供了一种用于预防或治疗白血病的药物，其特征在于，包括：作为活性成分的头孢噻吩钠以及一种或多种药学上可接受的载体。在上述药物中，所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和增效剂，载体中包括的物质均是药学领域经常使用的常规物质。在上述药物中，所述药物是包括所述头孢噻吩钠和所述载体的注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。此外，本专利技术所涉及的头孢噻吩钠的CAS号为58-71-9，由天津国际生物医药联合研究院高通量药物筛选中心提供。本专利技术提供了头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗白血病的药物中的应用，特别是头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗混合谱系白血病的药物中的应用，头孢噻吩钠可以通过抑制诱发白血病的DOT1L的活性来阻止DOT1L参与MLL基因的重排过程，从而达到预防和治疗白血病的目的。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是根据一些实施例的头孢噻吩钠对组蛋白赖氨酸甲基转移酶(DOT1L)的结合曲线的示意图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。头孢噻吩钠为：本专利技术所涉及的头孢噻吩钠的CAS号为58-71-9，由天津国际生物医药联合研究院高通量药物筛选中心提供。在本专利技术中，与混合谱系白血病相关的蛋白中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的表达、纯化等方法步骤及化合物筛选方法参考文献方法(BasavapathruniA,JinL,DaigleSR,etal.Conformationaladaptationdrivespotent,selectiveanddurableinhibitionofthehumanproteinmethyltransferaseDOT1L[J].Chemicalbiology&drugdesign,2012,80(6):971-980.)。采用SPR技术筛选与混合谱系白血病相关的蛋白中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的抑制剂，将靶标蛋白(组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L)绑定到CM5生物芯片上，当一定浓度的含头孢噻吩钠的溶液流经生物芯片，头孢噻吩钠与靶标蛋白结合后会引起芯片表面上产生的响应值RU的变化，就可以得到靶标蛋白与头孢噻吩钠之间动态结合的曲线及数据，通过对数据进行分析拟合求得平衡解离常数KD值，进而得出头孢噻吩钠对靶标蛋白的抑制程度，其中，生物芯片响应值测定的仪器为生物大分子相互作用分析仪Biacore3000(GE)。靶标蛋白(组蛋白赖氨酸甲基转移本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗白血病的药物中的应用，其特征在于，头孢噻吩钠为：

【技术特征摘要】
1.头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗白血病的药物中的应用，其特征在于，头孢噻吩钠为：2.权利要求1所述的头孢噻吩钠在制备用于预防或治疗混合谱系白血病的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述头孢噻吩钠是与混合谱系白血病相关的蛋白中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的抑制剂。4.一种用于预防或治疗白血病的药物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，刘祥，徐晓林，赵换，李召，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津,12