一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，通过在组合物中加入枸橼酸钾作为凝胶抑制剂，有效抑制其固体制剂在水性溶液中胶凝的现象，有效提高了固体制剂的溶出性能，进而提高了生物利用度。并且利用枸橼酸钾与三氯蔗糖的协同作用，解决了颗粒制剂的苦味问题。通过干法制粒工艺，避免了水分，高温等不良因素的引入，配合制剂处方，解决了原料药分子中酯键，酰胺键，内酰胺键及伯胺基的水解或氧化降解问题。试验证明，效果良好。 1

A drug composition containing cefitalenin

The invention discloses a pharmaceutical composition containing cefitentalonate, which can effectively inhibit the gelation of the solid preparation in aqueous solution by adding potassium citrate as a gel inhibitor in the composition, effectively improving the dissolution performance of the solid preparation, and thus improving the bioavailability. The synergistic effect of potassium citrate and three sucralose was used to solve the bitterness problem of granule preparations. The problem of hydrolysis or oxidative degradation of ester bonds, amide bonds, amide bonds, lactam bonds and primary amine groups in the molecular drug molecules is solved by the dry granulation process, which avoids the introduction of adverse factors such as water and high temperature. The test proved that the effect is good. One

【技术实现步骤摘要】
一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
头孢妥仑匹酯(cefditorenpivoxil)是日本明治制果株式会社研制的第四代头孢菌素类抗生素，具有广谱、高效的抗菌活性，尤其对细菌耐药性较强的呼吸道感染有极强的抗菌效果。作为前体药物，头孢妥仑匹酯本身并无活性，经口服后被胃肠道内的酯酶代谢成头孢妥仑而发挥抗菌作用。头孢妥仑匹酯于1994年4月1日首次在日本上市，于1996年9月获得我国药品监管部门批准，2001年9月获得美国FDA的批准。该药抗菌谱广，对包括金葡菌、肺炎链球菌在内的革兰氏阳性菌、大肠杆菌、卡他莫拉氏菌、克雷伯氏杆菌属等革兰氏阴性菌及消化链球菌属、疮疱丙酸杆菌等厌氧菌引发的感染都有很好的治疗效果，可以用于成人及儿童敏感菌所致的感染。头孢妥仑匹酯适应症为葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、卡他布兰汉球菌、痤疮丙酸杆菌、大肠埃希菌、柠檬酸菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属(奇异变形杆菌、普通变形杆菌)、摩根菌属、普罗菲登菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属中，对本剂敏感菌引起的下述感染症：毛囊炎、疖、疖肿症、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结)炎、化脓性甲沟炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮病；乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤及手术创面等的表浅性继发性感染；咽喉炎(咽喉脓肿)、急性支气管炎、扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、慢性支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症；肾盂肾炎、膀胱炎；胆囊炎、胆管炎；子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；中耳炎、副鼻窦炎；眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓肿、睑板腺炎、泪囊炎；牙周炎、牙冠周炎、颌炎。头孢妥仑匹酯作用机制：抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白(PBP)的亲和性高，发挥杀菌作用。头孢妥仑匹酯被吸收时，在肠管壁代谢成头孢妥仑而发挥抗菌力。头孢妥仑匹酯,为浅黄色至淡黄色粉末，无臭或有异味，味苦。微溶于甲醇，难溶于乙腈或乙醇(95)，乙醚，极难溶于醚，难溶于水。化学名称：(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-]甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸脂,结构式如下：头孢妥仑匹酯，难溶于水，并且遇水变粘，将其制成固体制剂后，遇水同样会变粘，从而阻止主药成分的溶出，进而影响药物的吸收等体内过程。同时头孢妥仑匹酯分子中还存在伯胺基，会由于美拉德反应被氧化；分子中存在酯键、酰胺键和内酰胺键，对湿热不稳定，易分解形成降解杂质。最后，头孢妥仑匹酯原料药味苦，作为直接口服的制剂，患者顺应性较差。目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，是近年来研究的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。因此头孢妥仑匹酯口服固体制剂目前亟待解决的问题是提供一种同时兼顾伯胺基，酯键，酰胺键和内酰胺键稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化的头孢妥仑匹酯药物组合物。
技术实现思路
如上所述，头孢妥仑匹酯遇水变粘，从而导致头孢妥仑匹酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢妥仑匹酯具有苦味，该味道持久且不能通过简单加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在湿、热环境中不稳定，酯键，酰胺键容易断开，内酰胺环容易开环。专利技术人经过深入研究设计得到了一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成口服固体制剂。所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，由主药头孢妥仑匹酯，凝胶抑制剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成口服固体制剂：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂，部分崩解剂，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，助流剂，润滑剂，混合均匀得制剂中间体；所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物中，凝胶抑制剂为枸橼酸钾，用量为1％-5％。所述填充剂为甘露醇。所述润滑剂为硬脂酸镁。所述助流剂为胶态二氧化硅。所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物。前述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，可以通过薄膜包衣，进一步制备成普通胃溶型薄膜包衣片剂。可以装入适当型号的胶囊壳中，制备成硬胶囊剂；或加入矫味剂三氯蔗糖作为矫味剂，混合均匀，装入适当铝箔袋，制备成颗粒剂。通过如下实验进一步说明本专利技术专利申请：专利技术人在对头孢妥仑匹酯原料药的研究过程中，偶然发现枸橼酸钾的水溶液，对于头孢妥仑匹酯凝胶生成存在抑制作用，进而发现，固体枸橼酸钾和头孢妥仑匹酯混合后，其胶凝过程同样被抑制。最后通过一系列实验，证实一定用量的枸橼酸钾具有抑制头孢妥仑匹酯遇水形成凝胶的作用。又由于头孢妥仑匹酯结构中含有酯键，酰胺键和内酰胺键，容易水解，故总体采用干法制粒工艺，即解决了物料流动性问题，又很大程度上避免了制剂中原料药的水解。对于头孢特仑新戊酯的苦味问题，片剂通过包衣解决，胶囊通过胶囊壳解决，对于颗粒，则考虑加入三氯蔗糖作为矫味剂，与枸橼酸钾配合使用，试验证明，效果良好。实验一：辅料相容性试验将头孢妥仑匹酯原料药；头孢妥仑匹酯原料药分别与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，按照重量比1:5，混合均匀，头孢妥仑匹酯原料药分别与润滑剂硬脂酸镁，助流剂胶态二氧化硅，凝胶抑制剂枸橼酸钾，普通胃溶型包衣剂欧巴代，矫味剂三氯蔗糖按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J。将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测头孢妥仑匹酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。表1头孢妥仑匹酯原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，由主药头孢妥仑匹酯，凝胶抑制剂枸橼酸钾，

【技术特征摘要】
1.一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，由主药头孢妥仑匹酯，凝胶抑制剂枸橼酸钾，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，填充剂甘露醇组成，单位制剂处方组成如下：原辅料用量头孢妥仑匹酯，以头孢妥仑计50mg-100mg甘露醇62.5mg-125mg枸橼酸钾2.5mg-5.0mg低取代羟丙纤维素6.25mg-12.5mg胶态二氧化硅2.5mg-5.0mg硬脂酸镁1.25mg-2.5mg所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物。2.如权利要求1所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，处方如下：3.如权利要求1所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，处方如下：4.如权利要求2-3所述任一含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，通过如下工艺制备成片剂：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物；5)取步骤4)所得头孢妥仑匹酯的药物组合物，压片，为头孢妥仑匹酯素片；6)取头孢妥...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：董贵雨，
类型：发明
国别省市：天津,12