一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，通过在组合物中加入环拉酸钠作为凝胶抑制剂，有效抑制其固体制剂在水性溶液中胶凝的现象，有效提高了固体制剂的溶出性能，进而提高了生物利用度。并且利用环拉酸钠具有甜味的性质，解决了颗粒制剂的苦味问题。通过干法制粒工艺，避免了水分，高温等不良因素的引入，配合制剂处方，解决了原料药分子中酯键，酰胺键，内酰胺键及伯胺基的水解或氧化降解问题。试验证明，效果良好。 1

A pharmaceutical composition containing ceftazidime hydrochloric acid

The invention discloses a drug composition containing ceftazenate hydrochloride. By adding sodium cyclate as a gel inhibitor in the composition, it effectively inhibits the gelation of the solid preparation in the aqueous solution, effectively improves the dissolution performance of the solid preparation, and thus improves the bioavailability. And the sweet taste of sodium cyclamate is used to solve the bitterness problem of granules. The problem of hydrolysis or oxidative degradation of ester bonds, amide bonds, amide bonds, lactam bonds and primary amine groups in the molecular drug molecules is solved by the dry granulation process, which avoids the introduction of adverse factors such as water and high temperature. The test proved that the effect is good. One

【技术实现步骤摘要】
一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
盐酸头孢他美酯(CefetametPivoxil)为口服第三代头孢菌素，口服后经肠壁酯酶脱酯而释放出具有抗菌活性的头孢菌素，对革兰阳性及革兰阴性菌均有广谱抗菌作用。盐酸头孢他美酯可能对梅毒螺旋体有作用，但对厌氧菌几无作用。盐酸头孢他美酯治疗呼吸系统、泌尿系统感染和菌血症的有效率分别为83.3％、91.2％和66.6％。从每天不同剂量对各种疾病的临床疗效分析，每天给药500mg或1000mg对急性呼吸系统感染的有效率为92.65％和91.4％，对肺部感染的有效率为71.4％和93.2％，对慢性呼吸系统感染的有效率为71.9％和80.4％，表明每天给药1000mg为佳。盐酸头孢他美酯对革兰阳性菌的细菌学清除率为69.2％，革兰阴性菌为79.8％，金黄色葡萄球菌为61.1％，铜绿假单胞菌为0％。对193例急性细菌性感染患者采用随机、对照、开放性临床试验评价盐酸头孢他美酯的安全性与有效性。治疗组98例服用盐酸头孢他美酯，每次250～500mg，每天2次，对照组95例服用头孢克肟，每次200mg，每天2次，连续7～14天。结果治疗有效率分别为95％和94％，细菌高度敏感百分率为98％和96％，细菌学清除率为96％和94％。将167例细菌感染患者随机分成试验组59例、对照组56例、开放组52例，评价有效性及安全性。治疗组服用盐酸头孢他美酯，每次400mg，每天2次，对照组服用头孢克肟，每次200mg，每天2次，连续7～14天。结果治疗组与对照组治疗痊愈率分别为74.5％和83.14％，有效率为91.5％和91.07％，细菌学清除率为96％和95.7％。开放组的痊愈率和有效率为80.77％和92.3％，细菌学清除率为100％。三组的不良反应发生率为8.47％、8.93％和5.77％。盐酸头孢他美酯对尿路感染有效率达91.2％，对皮肤和软组织感染有效率达78％，对妇产科感染有效率达92％～97％，盐酸头孢他美酯对G+和G-菌均有广谱抗菌作用，尤其对G-菌抗菌活力强。盐酸头孢他美酯(CefetametPivoxil)，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式：C20H25N5O7S2·HCL，分子量为548.04，结构式如下：盐酸头孢他美酯原料，遇水变粘，将其制成固体制剂后，遇水同样会变粘，从而阻止主药成分的溶出，进而影响药物的吸收等体内过程。同时盐酸头孢他美酯分子中还存在伯胺基，会由于美拉德反应被氧化；分子中存在酯键、酰胺键和内酰胺键，对湿热不稳定，易分解形成降解杂质。最后，盐酸头孢他美酯原料药味苦，作为直接口服的制剂，患者顺应性较差。目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，是近年来研究的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。因此盐酸头孢他美酯口服固体制剂目前亟待解决的问题是提供一种同时兼顾伯胺基，酯键，酰胺键和内酰胺键稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化生产的盐酸头孢他美酯药物组合物。
技术实现思路
如上所述，盐酸头孢他美酯遇水变粘，从而导致盐酸头孢他美酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。盐酸头孢他美酯具有苦味，不利于儿童服用，最后该药物在湿、热环境中不稳定，伯胺基容易被氧化，酯键，酰胺键容易断开，内酰胺环容易开环。专利技术人经过深入研究设计得到了一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成口服固体制剂。所述含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，由主药盐酸头孢他美酯，凝胶抑制剂，崩解剂，润滑剂，填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成口服固体制剂：1)取盐酸头孢他美酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂，部分崩解剂，过筛，备用；3)取处方量盐酸头孢他美酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢他美酯颗粒；4)取载药盐酸头孢他美酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，润滑剂，混合均匀得制剂中间体。所述含有盐酸头孢他美酯的药物组合物中，凝胶抑制剂为环拉酸钠，用量为1％-5％。所述填充剂为甘露醇。所述润滑剂为硬脂酸镁。所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。所述含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，制备工艺如下：1)取盐酸头孢他美酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量盐酸头孢他美酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢他美酯颗粒；4)取载药盐酸头孢他美酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂环拉酸钠，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢他美酯的药物组合物。前述含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，可以通过薄膜包衣，进一步制备成普通胃溶型薄膜包衣片剂。可以装入适当型号的胶囊壳或铝箔袋中，制备成硬胶囊剂或颗粒剂。通过如下实验进一步说明本专利技术专利申请：专利技术人在对盐酸头孢他美酯原料药的研究过程中，偶然发现环拉酸钠的水溶液，对于盐酸头孢他美酯凝胶生成存在抑制作用，进而发现，固体环拉酸钠和盐酸头孢他美酯混合后，其胶凝过程同样被抑制。最后通过一系列实验，证实一定用量的环拉酸钠具有抑制盐酸头孢他美酯遇水形成凝胶的作用。又由于盐酸头孢他美酯结构中含有酯键，酰胺键和内酰胺键，容易水解，故总体采用干法制粒工艺，即解决了物料流动性问题，又很大程度上避免了制剂中原料药的水解，最后由于环拉酸钠本身具有甜味，配合干法制粒的工艺，有效解决了制剂味苦的问题。实验一：辅料相容性试验将盐酸头孢他美酯原料药；盐酸头孢他美酯原料药分别与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，按照重量比1:5，混合均匀，盐酸头孢他美酯原料药分别与润滑剂硬脂酸镁，凝胶抑制剂环拉酸钠，普通胃溶型包衣剂欧巴代按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H。将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测盐酸头孢他美酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。表1盐酸头孢他美酯原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)表2盐酸头孢他美酯原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)从以上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，处方组成如下：

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，处方组成如下：2.一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，处方组成如下：3.一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，处方组成如下：4.一种含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，处方组成如下：5.如权利要求1-4所述任一含有盐酸头孢他美酯的药物组合物，通过如下工艺制备成片剂：1)取盐酸头孢他美酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量盐酸头孢他美酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢他美酯颗粒；4)取载药盐酸头孢他美酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂环拉酸钠，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢他美酯的药物组合物；5)取步骤4)所得盐酸头孢他美酯的药物组合物，压片，为盐酸头孢他美酯素片；6)取盐酸头孢他美酯素片，以普通胃溶型包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：董贵雨，
类型：发明
国别省市：天津,12