一种含有替格瑞洛的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有替格瑞洛的固体药物组合物，发明专利技术人在对替格瑞洛的研究过程中发现，替格瑞洛存在氧化降解和光降解两种降解途径，并会产生相应氧化和光降解杂质。会对制剂的制备和存储稳定性产生影响，发明专利技术人经过研究，发现在制剂处方中加入抗氧剂丁羟茴醚，和金属离子螯合剂羧甲基纤维素钠，可以显著抑制制剂中替格瑞洛原料的降解，令人意外的是制剂中替格瑞洛的光降解同样也被抑制，即丁羟茴醚同样起到了光稳定剂的作用。

A solid pharmaceutical composition containing te greold

The invention relates to a solid pharmaceutical composition containing tigrilol. During the study of tigrilol, the inventor found that there are two degradation pathways of oxidative degradation and photodegradation of tigrilol, and corresponding oxidative and photodegradation impurities are produced. It can affect the preparation and storage stability of the preparation. Inventors found that the addition of antioxidant hydroxyanisol and metal ion chelating agent carboxymethyl cellulose sodium in the formulation can significantly inhibit the degradation of tigrilol raw materials. Surprisingly, the photodegradation of tigrilol in the formulation is also the same. It is inhibited that butadiene can also play a role as a light stabilizer.

【技术实现步骤摘要】
一种含有替格瑞洛的固体药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有替格瑞洛的固体药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
心、脑及血管疾病是发病率高、危害性大、致死、致残率高的疾病，心脑血管疾病本质上都是血管病变，血管病变的主要原因在于动脉血管的粥样脂质斑块以及由于粥样脂质斑块导致的血管异常，这是形成心脏和脑缺血、梗死病症的主要原因；关于动脉粥样硬化的发生机制，有脂质浸润、平滑肌增生、血栓形成、血小板聚集和动脉内膜损伤等学说，这说明心脑血管疾病发生的是多方面因素所致，因此，从多方面进行防治并且抑制或逆转脂质斑块，是解决问题的根本方法和思路，也是十分重要和有意义的。替格瑞洛片为英国阿斯利康公司开发的抗血小板凝集类抗血栓药，商品名为“Brilique”，规格为每片含替格瑞洛90mg和60mg。阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会2009年首次公布替格瑞洛的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合症患者的疗效。2009年11月，阿斯利康公司分别向欧盟和美国FDA提交了替格瑞洛的新药上市申请，2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于预防成年心脏病或不稳定性心绞痛患者血栓性事件的发生，2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于降低急性冠状综合症患者血栓性心血管事件的发生率。2015年9月FDA批准倍林达(替格瑞洛片)60mg新剂量用于心梗一年后的患者。强调了倍林达可同时用在处于急性期和慢性期患者身上并能对降低持续性的心血管事件风险发挥作用。PLATO(TheStudyofPlateletInhibitionandPatientOutcomes,PLATO)研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。替格瑞洛(Ticagrelor，又称作替卡格雷)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S，2S，3R，5s)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，分子量522.57，CAS号：274693-27-5，结构式如下：根据欧洲药监局(EMA)针对倍林达(Brilique)的药物评估报告指出，替格瑞洛在生物药剂学分类系统(BCS)中属于第IV类药物(低溶解，低渗透)，不仅溶解度成为其体外溶出和体内吸收的障碍，并且由于细胞膜对药物低渗透的作用，其口服绝对生物利用度低至36％。研究发现，替格瑞洛原料药具有很好的热稳定性，但是对光照和氧化较为敏感，按照如下反应降解为相应杂质，从而影响药物的稳定性和有效性。现有技术中，并没有公开任何降低光照和氧化对原料药及制剂的影响，从而提高制剂稳定性的技术方案，虽然现有阿斯利康公司的进口替格瑞洛片剂，采用包覆不透明衣膜的方案隔绝了光照和空气中的氧对片剂中替格瑞洛原料药的影响。但是在制剂制备过程中，例如原料药与辅料的混合，制粒，压片，包衣过程中，空气中的氧气以及室内的光照明显会对参与制剂的替格瑞洛原料药产生影响。同时，制剂过程中，物料不可避免的会在混合，压片过程中，接触金属。金属中的一部分会以离子的形式存在，进而金属离子会对在氧化和光照过程中产生的过氧自由基的进一步反应起到催化作用。众所周知，极少量的催化剂即可对反应产生非常显著的影响。在此处即表现为明显促进制剂过程和制剂存储过程中替格瑞洛原料药对在制剂制备过程中由于光照和氧气氧化产生的过氧自由基的降解。最终表现为制剂的存储稳定性降低。如下对现有已公开的技术方案做一陈述，但是如下方案中，并未给出解决如上问题的任何技术方案以及由相应技术方案得到的技术效果。中国专利201510136454.6，公开了一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法。所述固体制剂包含药物活性成分替格瑞洛和稀释剂，其中稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，并且甘露醇和微晶纤维素的重量比例为0.2:1到3:1。本专利技术提供的固体制剂在加快药物溶出的同时促进药物完全溶出，生物利用度高，储存稳定性好。另一方面，本专利技术还提供了一种所述的替格瑞洛固体制剂的制备方法，该方法简单易行，生产成本低，适于工业化生产。中国专利201410801996.6公开了一种替格瑞洛片及其制备方法，属于医药
本专利技术替格瑞洛片，选择甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁为辅料，与原料药替格瑞洛复配组成替格瑞洛片，各辅料与原料药在限定的用量范围内相互协同作用，使制备的替格瑞洛片的溶出速率高于现有的市售片剂，并表现出与市售药品相同的溶出行为，保证了替格瑞洛片具有较好的吸收效果，并提高了替格瑞洛片的生物利用度。本专利技术替格瑞洛片杂质含量少，在高温、光照条件下性能稳定。本专利技术替格瑞洛片的制备方法，工艺过程简单，易于操作实现，适于工业化推广应用。中国专利201380050404.5公开了一种固态口服医药制剂，其包含具有化学名称(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇的替格瑞洛，其包含至少一种非吸湿性填充剂和/或至少一种非吸湿性粘合剂，其中填充剂和粘合剂均不具有任何崩解效果。该制剂的制备可通过湿法制粒或干法制粒或直接压缩进行。中国专利201310748653.3公开了替格瑞洛干混悬剂及其制备方法，具体公开了一种治疗急性冠脉综合征的药物干混悬剂及其制备方法，所述的药物干混悬剂是由替格瑞洛、填充剂、助悬剂、崩解剂、润滑剂或其它药学上可接受的辅料制备的固体口服制剂。本专利技术提供的干混悬剂遇水迅速崩解，药物溶出快，生物利用度高。同时相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，且便于携带，使患者易于接受。中国专利201310593355.1公开了替格瑞洛倍半水合物胶囊及其制备方法，本专利技术得到的替格瑞洛倍半水合物胶囊，具有的优点：工艺简便，成本低廉，生物利用度高；对血小板聚集的抑制作用，替格瑞洛倍半水合物胶囊提高近10％。本专利技术还涉及使用这种胶囊治疗心脑血管系统疾病的应用。中国专利201310432438.2公开了一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法。具体地，本专利技术提供一种含有替格瑞洛的固体分散体，所述替格瑞洛分散于载体材料中，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，优选还含有乙基纤维素。本专利技术采用固体分散技术，采用特定的药物载体，使药物处在高度分散状态，解决了替格瑞洛的难溶性问题，同时在优选的实施方案中，本专利技术提供的固体分散体能够减少药物突释，提高用药安全性，减少患者在服药期间发生心肌梗塞和中风的风险。201310408327.8公开了一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有替格瑞洛的固体药物组合物，以替格瑞洛为主药，还包括填充剂，金属离子螯合剂，光稳定剂，抗氧剂，崩解剂，润滑剂，以及包衣剂；通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：1)取替格瑞洛原料药，粉碎，过200目筛备用；2)取金属离子螯合剂，光稳定剂，抗氧剂溶解，得粘合剂；3)取填充剂，崩解剂，粉碎，备用；4)取步骤1)得到的替格瑞洛原料药以及步骤3)得到的填充剂和崩解剂，混合均匀，加入步骤2)得到的粘合剂，制软材；5)取步骤4)得到的软材，依次经制湿颗粒，干燥，整粒，得含有替格瑞洛的中间体颗粒；6)取步骤5)得到的中间体颗粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得素片；7)取步骤6)所得素片，以包衣剂进行包衣，得替格瑞洛薄膜包衣片。

【技术特征摘要】
1.一种含有替格瑞洛的固体药物组合物，以替格瑞洛为主药，还包括填充剂，金属离子螯合剂，光稳定剂，抗氧剂，崩解剂，润滑剂，以及包衣剂；通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：1)取替格瑞洛原料药，粉碎，过200目筛备用；2)取金属离子螯合剂，光稳定剂，抗氧剂溶解，得粘合剂；3)取填充剂，崩解剂，粉碎，备用；4)取步骤1)得到的替格瑞洛原料药以及步骤3)得到的填充剂和崩解剂，混合均匀，加入步骤2)得到的粘合剂，制软材；5)取步骤4)得到的软材，依次经制湿颗粒，干燥，整粒，得含有替格瑞洛的中间体颗粒；6)取步骤5)得到的中间体颗粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得素片；7)取步骤6)所得素片，以包衣剂进行包衣，得替格瑞洛薄膜包衣片。2.如权利要求1所述含有替格瑞洛的固体药物组合物，其特征在于，所述包衣剂为遮光普通胃溶型薄膜包衣剂，并且在其中添加了质量百分比0.01％的丁羟茴醚，包衣剂增重为素片片重的3％-5％。3.如权利要求2所述含有替格瑞洛的固体药物组合物，其特征在于，所述填充剂为磷酸二氢钙和甘露醇，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。4.如权利要求3所述含有替格瑞洛的固体药物组合物，其特征在于，该组合物单位制剂处方组成如下：5.如权利要求3所述含有替格瑞洛的固体药物组合物，其特征在于，该组合物单位制剂处方组成如下6.如权利要求3所述含有替格瑞洛的固体药物组合物，其特征在于，该组合物单位制剂处方组成如下：7.如权利要求3所述含有替格瑞洛的固体药物组合物，其特征在于，该组合物单位制剂处方组成如下：8.如权利要求3所述含有替格瑞洛的固体药物组合物，其特征在于，该组合物单位制剂处...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：董贵雨，
类型：发明
国别省市：天津,12