一种新的注射用头孢唑肟钠制造技术

本发明专利技术涉及一种新的注射用头孢唑肟钠及其制备方法，属于医药技术领域。该新的注射用头孢唑肟钠由新晶型头孢唑肟钠与新型辅料按一定配比经无菌分装而成，两者的重量份如下：头孢唑肟钠500、乙交酯‑丙交酯共聚物0.30～1.10。本发明专利技术所述新的注射用头孢唑肟钠稳定性好，配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。

A new Ceftizoxime Sodium for Injection

The invention relates to a new Ceftizoxime Sodium for Injection and a preparation method thereof, belonging to the technical field of medicine. The new Ceftizoxime Sodium for Injection by the new crystal type of ceftizoxime sodium and new excipients according to a certain proportion by aseptic and weight, both are as follows: ceftizoxime sodium 500, glycolide lactide copolymer 0.30 ~ 1.10. The stability of the new Ceftizoxime Sodium for Injection, with injection can be stable for more than 24 hours, greatly prolongs the storage time, so as to improve the medication safety and effectiveness, to avoid the incidence of adverse reactions.

【技术实现步骤摘要】
一种新的注射用头孢唑肟钠
本专利技术涉及一种注射剂及其制备方法，尤其涉及一种新的注射用头孢唑肟钠及其制备方法，属于医药

技术介绍
头孢唑肟钠(CeftizoximeSodium)，其化学名称为(6R,7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为C13H12N5NaO5S2，分子量为405.38。其性状为白色至淡黄色结晶、结晶性或颗粒状粉末；无臭或有微臭；略有引湿性；在水中极易溶解，在甲醇中极微溶解，在乙醇、三氯甲烷和丙酮中几乎不溶。其化学结构式为：头孢唑肟钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱(β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用；对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用；对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差。铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感，消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。头孢唑肟钠作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。临床适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。注射用头孢唑肟钠的主要成份为头孢唑肟钠，无辅料，其性状为白色至淡黄色结晶、结晶性或颗粒状粉末。该产品在存放过程中容易发生降解和聚合反应，从而导致出现药物活性成分含量降低，杂质增多等影响其产品质量和稳定性的重要问题，这也是导致临床应用中出现较多过敏现象的主要诱因。临床应用中还发现，注射用头孢唑肟钠配置成溶液后更不稳定，在室温下放置不宜超过7小时，冰箱中放置不宜超过48小时。因此应用本品须新鲜配制，这给临床使用带来诸多不便。现有技术中，有技术通过改变原料晶型力求寻找出一个很好的解决办法。中国专利CN201310459373.0公开了一种头孢唑肟钠化合物晶型及药物制剂，发现该化合物晶型明显呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，吸湿性减弱，其在生产过程中，无需粉碎，无静电，提高了产品稳定性，但该专利产品配置成溶液后的稳定性还是不理想。因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更安全的注射用头孢唑肟钠产品。
技术实现思路
本专利技术目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的头孢唑肟钠化合物，该头孢唑肟钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的头孢唑肟钠化合物，并通过实验证实，该种晶型的头孢唑肟钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保证了用药的安全性。为实现本专利技术目的，采用以下技术方案：本专利技术提供一种新的注射用头孢唑肟钠，是由新晶型头孢唑肟钠与新型辅料按一定配比经无菌分装而成的粉针剂，两者的重量份如下：头孢唑肟钠500、乙交酯-丙交酯共聚物(18.2：81.8)0.30～1.10；其中，所述新晶型头孢唑肟钠，如式(I)所示，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.61±0.1°、16.69±0.1°、22.44±0.1°、24.23±0.1°、24.45±0.1°、24.79±0.1°处显示特征峰。上述一种新的注射用头孢唑肟钠，所述新晶型头孢唑肟钠的差示扫描量热图谱在155℃-163℃有一个特征吸热峰。上述一种新的注射用头孢唑肟钠，所述新晶型头孢唑肟钠，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为9.51±0.1°、11.19±0.1°、12.36±0.1°、16.18±0.1°、18.24±0.1°、19.84±0.1°、20.39±0.1°、21.61±0.1°、22.69±0.1°、25.02±0.1°、25.46±0.1°、25.84±0.1°、26.91±0.1°、28.13±0.1°、30.91±0.1°、34.01±0.1°、36.54±0.1°、38.05±0.1°处显示特征峰。上述一种新的注射用头孢唑肟钠，所述新晶型头孢唑肟钠的差示扫描量热图谱在159.00±1℃处有特征吸热峰。根据前述新的注射用头孢唑肟钠，其中，所述新晶型头孢唑肟钠的制备方法包括以下步骤：将头孢唑肟钠粗品加入一定配比的异丙醇与N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂中，加热至回流溶解，降温再向溶液中加入叔丁基甲基醚进而形成混合溶剂体系，然后冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新晶型头孢唑肟钠。上述新的注射用头孢唑肟钠，所述头孢唑肟钠粗品与异丙醇和N,N-二甲基乙酰胺的重量g：体积ml：体积ml之比为10：30～50：10～16。上述新的注射用头孢唑肟钠，所述混合溶剂体系中异丙醇、N,N-二甲基乙酰胺和叔丁基甲基醚的体积ml比为30～50：10～16：6～10。上述新的注射用头孢唑肟钠，所述冷却析晶，其温度降为0～10℃。上述新的注射用头孢唑肟钠，所述洗涤，其使用的溶剂为三氯甲烷。上述新的注射用头孢唑肟钠，所述真空干燥，其干燥所使用的温度50～60℃。本专利技术还提供了一种上述新的注射用头孢唑肟钠的制备方法，包括如下步骤：在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，将事先混匀的处方量的上述新晶型头孢唑肟钠无菌原料药和乙交酯-丙交酯共聚物(18.2：81.8)灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，即得注射用头孢唑肟钠。在晶体领域，某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式是不可预期的，因此，化合物晶体的专利技术或其制备带有不可预期性，某种新晶型的获得一般需要依赖实验结果加以确定。本专利技术人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新晶型的头孢唑肟钠化合物。通过本专利技术实施例1-3可以看出，本专利技术所制备得到的新晶型头孢唑肟钠流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本专利技术实施例5-7可以看出，由本专利技术所述的新晶型头孢唑肟钠加之添加入新型稳定剂辅料乙交酯-丙交酯共聚物(18.2：81.8)及其辅料配比制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。附图说明图1本专利技术实施例1所述新晶型头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图谱图2本专利技术实施例1所述新晶型头孢唑肟钠的DSC谱图具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本专利技术，使本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新的注射用头孢唑肟钠，其是由新晶型头孢唑肟钠与新型辅料按一定配比经无菌分装而成的粉针剂，两者的重量份如下：头孢唑肟钠500、重量比为18.2：81.8的乙交酯‑丙交酯共聚物0.30～1.10；

【技术特征摘要】
1.一种新的注射用头孢唑肟钠，其是由新晶型头孢唑肟钠与新型辅料按一定配比经无菌分装而成的粉针剂，两者的重量份如下：头孢唑肟钠500、重量比为18.2：81.8的乙交酯-丙交酯共聚物0.30～1.10；其中，所述新晶型头孢唑肟钠，如式(I)所示，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.61±0.1°、16.69±0.1°、22.44±0.1°、24.23±0.1°、24.45±0.1°、24.79±0.1°处显示特征峰；所述新晶型头孢唑肟钠的差示扫描量热图谱在155℃-163℃有一个特征吸热峰。2.根据权利要求1所述的一种新的注射用头孢唑肟钠，其特征在于，所述新晶型头孢唑肟钠，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中还在2θ为9.51±0.1°、11.19±0.1°、12.36±0.1°、16.18±0.1°、18.24±0.1°、19.84±0.1°、20.39±0.1°、21.61±0.1°、22.69±0.1°、25.02±0.1°、25.46±0.1°、25.84±0.1°、26.91±0.1°、28.13±0.1°、30.91±0.1°、34.01±0.1°、36.54±0.1°、38.05±0.1°处显示特征峰。3.根据权利要求2所述的一种新的注射用头孢唑肟钠，其特征在于，所述新晶型头孢唑肟钠的差示扫描量热图谱在159.00±1℃处有特征吸热峰。4.根据权利要求1所述的一种新的注射用头孢唑肟钠，其特征在于，所述新晶型头孢唑肟钠的制备方法包括以下步骤：将头孢唑肟钠粗品加入一定配比的异丙醇与N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂中，加热至回流溶解，降温再向溶液中加入叔丁基甲基醚进而形成混合溶剂体系，然后冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新晶型的头孢唑肟钠。5.根据权利要求4所述的一种新的注射用头孢唑肟钠，其特征在于，所述头孢唑肟钠粗品与异丙醇和N,N-二甲基乙酰胺的重量g：体积ml：体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：马慧丽，王荣端，康辉，王晨光，
申请(专利权)人：石药集团中诺药业石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13