一种头孢替安盐酸盐有机碱组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂，主要涉及头孢替安盐酸盐有机碱组合物及制备方法。一种注射用头孢替安盐酸盐组合物，其处方组成为：头孢替安盐酸盐、药用有机胺，药用有机胺为二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺的任一种，优选葡甲胺。本发明专利技术存在下列显著优点：1、用有机胺代替碳酸钠，减少了钠离子的用量，对心、肾功能不全者、新生儿、孕妇及老年人均适用，扩大了使用范围，也避免发生碱中毒的可能性。2、本发明专利技术的头孢替安盐酸盐组合物粉针剂稳定性好、杂质含量少，在一定程度上避免了假阳性和副作用的产生，另外该制剂流动性好、剂量准确、颗粒均匀、溶解度高。

An organic base composition of ceftazan hydrochloride and its preparation method

The invention belongs to the drug preparation, mainly involving the ceftazine hydrochloride organic alkali composition and preparation method. A cefotaxime hydrochloride hydrochloride composition for injection is composed of cefotaxime hydrochloride, medicinal organic amine, and medical organic amine is two isopropanol amine, three isopropanol amine and meglumine, and the best is meglumine. The invention has the following notable advantages: 1, the use of organic amine instead of sodium carbonate reduces the dosage of sodium ion, and it is applicable to the heart and renal insufficiency, neonate, pregnant women and the elderly. It expands the scope of application and avoids the possibility of alkalosis. 2, the cefotaxime hydrochloride composition powder injection has good stability and less impurity content, which avoids false positive and side effects to a certain extent. Besides, the preparation has good fluidity, accurate dosage, uniform particle size and high solubility.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢替安盐酸盐有机碱组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂，主要涉及头孢替安盐酸盐有机碱组合物及制备方法。
技术介绍
头孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为：头孢替安最早由日本武田药品工业株式会社研制开发，制品为二盐酸盐，并加有一定量的无水碳酸钠。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末；略有特异臭；加水即泡腾溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、术后感染。2、烧伤感染。3、皮肤软组织感染：皮下脓肿、痈、疖等。4、骨和关节感染：骨髓炎、化脓性关节炎。5、呼吸系统感染：扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、支气管炎、支气管夸张合并感染、肺炎、肺化脓症、脓胸等。6、胆道感染：胆管炎、胆囊炎等。7、泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宫内膜炎、盆腔炎、子宫旁组织炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻窦炎、鼻窦炎。9、其他：败血症、脑脊膜炎、腹膜炎等。目前，头孢替安在临床上使用的制剂均为头孢替安盐酸盐与碳酸钠混粉制剂。由于制剂中加入了大量的无水碳酸钠，因此，这种混粉制剂在生产和临床应用上存在诸多不利因素：1)、头孢替安混粉分装后需要进行抽真空，造成生成工艺繁琐。2)、由于制剂中加入了大量的无水碳酸钠，强碱性环境容易引起头孢替安杂质的产生，进一步引起假阳性或副反应。3)、药品溶解时，盐酸与碳酸钠发生反应，会产生大量的二氧化碳，致使瓶体内压力过大，可能造成药液进出，瓶内压力甚至能将注射器活塞弹出，严重者导致爆瓶，从而浪费药物，降低疗效。甚至对医护人员产生人身伤害的潜在危险性。4)、在给静脉滴注时，产生的二氧化碳气泡不易排尽，对澄清度观察造成困难。5)、无水碳酸钠，碱性强，使制剂稳定性降低，大量注射易发生碱中毒症。6)、由于钠离子的存在，有一定的局部刺激性，降低了患者的顺应性及疗效。7)、大量的钠离子，限制了临床应用范围，对心、肾功能不全者、水肿患者、新生儿、孕妇及老年人使用会加重生理负担，增加不良反应，影响疗效。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种含头孢替安盐酸盐的药物制剂及其制备方法。其制剂质量稳定可控、不良反应小以及工艺简便。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：一种注射用头孢替安盐酸盐组合物，其处方组成为：头孢替安盐酸盐、药用有机胺，药用有机胺为二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺的任一种，优选葡甲胺。所述的头孢替安盐酸盐无菌粉和药用辅料的粒径均为为70～120μm，优选80～110μm。其中药用有机胺的作用是调节制剂的pH值，使之符合国家关于制剂pH值范围的要求，同时增加头孢替安的溶解性例如葡甲胺既含有胺基和亲水基也含有亲油基，作为具有pH值调节剂和增溶剂作用的药用辅料已收载于FDA《非活性组分指南》(注射剂)。英国准许用于注射用制剂中。另外，葡甲胺也可与头孢替安盐酸盐结合成盐，成盐后的葡甲胺的空间结构较大，有效控制了其二聚体杂质的生成，从而提高稳定性，无论在样品制备过程中还是存放过程中，均能有效降低主成分的降解作用。因此，葡甲胺还具有稳定剂的作用，所述头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用有机胺的摩尔比为1：2.5-3.5，优选1：3。为了确认本制剂中各个组分的比例，我们进行了相关试验，主要依据是本品的国家标准，其pH值范围应为5.7-7.2，我们尝试了多个处方，如表1所示：表1头孢替安盐酸盐制剂处方配比根据以上处方，我们检测了溶液色、澄明度和pH值，结果如表2所示：表2头孢替安盐酸盐处方溶液色、澄明度和pH值检测结果根据上述结果，我们发现，当头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用葡甲胺的摩尔比在1：3时，其pH值落在标准范围内，且pH值为理想值6.50。本专利技术的头孢替安盐酸盐组合物，使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.001°、11.558°、14.742°、14.998°、16.720°、18.182°、18.838°、19.078°、21.080°、23.281°、23.538°、24.081°、26.121°、26.519°、29.681°、30.519°处显示。X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术所述组合物的制备方法为：将头孢替安盐酸盐无菌粉和药用辅料过100目筛进行预碎，再利用气流粉碎机进行细碎，得料后混合2h。注射用头孢替安粉针制剂每瓶含主成份头孢替安盐酸盐0.25g～1.5g，药用有机胺25～1475mg，优选每瓶含主成份头孢替安盐酸盐1g，药用有机胺980mg。本专利技术所述药物粉针制剂的制备方法为：铝塑盖经外包装拆除，于120℃烘箱中烘干180分钟，冷却备用。橡胶软塞同样经外包装拆除，由洗胶塞机进行清洗，于150℃干热灭菌180分钟，冷却备用。玻璃瓶经外包装拆除，通过清洗机清洗和洁净压缩空气吹干，最后经过350℃干热灭菌10分钟，冷却备用。清理混料机罐体和放料阀，调节定时器，设定混粉时间为3h，备用。将过100目筛和气流粉碎机细碎的头孢替安盐酸盐无菌粉和药用辅料依次倒入混料机中，盖上盖子，启动电机，混粉3h，打开罐体盖和放料阀进行放料。按剂量以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴标签和包装。从上述的技术方案可以看出，本专利技术存在下列显著优点：1、用有机胺代替碳酸钠，减少了钠离子的用量，对心、肾功能不全者、新生儿、孕妇及老年人均适用，扩大了使用范围，也避免发生碱中毒的可能性。2、本专利技术的头孢替安盐酸盐组合物粉针剂稳定性好、杂质含量少，在一定程度上避免了假阳性和副作用的产生，另外该制剂流动性好、剂量准确、颗粒均匀、溶解度高。3、在产品分装后不必进行抽真空，减少了工序。4、药品溶解时，不会产生二氧化碳，这样既不会影响静脉滴注输液时的澄清度观察，更避免了爆瓶的危险。5、本专利技术提供的头孢替安盐酸盐组合物注射用粉针剂避免了血管刺激性，且与阳性药物对照组相比，显著提高了患者的顺应性及疗效。6、本专利技术所述注射用头孢替安盐酸盐组合物粉针剂的制备方法为无菌原料和药用辅料直接精密混粉，分装，生产工艺操作简单，技术成熟，容易控制，对设备及制备条件要求不高，成本低，适于大规模生产。附图说明图1本专利技术的头孢替安粉针剂的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)图2本专利技术的头孢替安粉针剂的粉末X-射线衍射图谱数据具体实施方式下面再以实施例方式对本专利技术作进一步说明，给出本专利技术的实施细节，但并不是旨在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：处方有效成分为由作为活性成分的头孢替安盐酸盐、药用有机胺组成。

【技术特征摘要】
1.一种头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：处方有效成分为由作为活性成分的头孢替安盐酸盐、药用有机胺组成。2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述药用有机胺为二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺的任一种。3.根据权利要求2所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述药用有机胺为葡甲胺。4.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用有机胺的摩尔比为1：2.5-3.5。5.根据权利要求4所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用有机胺的摩尔比为1：3.0。6.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述的头孢替安盐酸盐无菌粉和药用有机胺辅料的粒径均为70～120μm。7.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：粉针剂使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.001°、11.558°、14.742°、14.998°、16.720°、18.182°、18.838°、19.078°、21.080°、23.281°、23...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陈鑫，王晨竹，蔡翔，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33