新的奥丹西隆盐酸盐晶体和溶剂化物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了新的奥丹西隆盐酸盐多晶型物和溶剂化物。本发明专利技术还提供了制备和相互转化所述多晶型物的方法。本发明专利技术也提供了使用所述新的多晶型物和水合物的药物组合物和治疗方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及新的奥丹西隆盐酸盐多晶型物和水合物以及制备奥丹西隆盐酸盐多晶型物和水合物的方法。
技术介绍
具有下述分子结构的(±)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮 是选择性5-HT3受体拮抗剂。其通用名是奥丹西隆(ondansetron)。奥丹西隆能减轻化疗患者的恶心。Grunberg，S.M.；Hesketh，P.J.“控制化疗引起的呕吐”N.Engl.J.Med.1993，329，1790-96。奥丹西隆可用于预防与某些癌症化疗、放疗有关的恶心和呕吐以及手术后恶心和/或呕吐。奥丹西隆的盐酸盐对于给患者口服给药一般是安全的，不会引起刺激作用或其它不良作用。该盐酸盐以Zofran的商品名以片剂形式和口服溶液形式市售。片剂的活性组分是奥丹西隆盐酸盐的二水合物，其在奥丹西隆盐酸盐的晶格中包含两个结合水分子。本专利技术涉及奥丹西隆盐酸盐的固态物理性质。可通过控制获得固体形式盐酸盐的条件来影响这些性质。固态物理性质包括例如磨碎固体的流动性。流动性影响在加工成药品期间处理材料的容易程度。当粉末化合物的颗粒不能容易地彼此流动时，制剂专业人员在开发片剂或胶囊制剂时必须考虑到这个事实，可能使得必须使用助流剂例如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。药物化合物的另一重要固态性质是其在水流体中的溶解速度。活性组分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗后果，因为其给口服施用的活性组分可到达患者血流的速度施加了上限。溶解速度还是配制糖浆剂、酏剂和其它液体药物所要考虑的一个因素。固态形式的化合物还可以影响其压缩习性和贮藏稳定性。限定物质多晶型的晶胞中的分子构象和方向可影响这些重要物理特征。Llacer及其合作者已提出这样的假说，以不同方式制得的奥丹西隆游离碱样本之所以具有不同光谱特征是因为关于1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮环与咪唑环之间的亚甲基桥有两种不同构型。Llacer，J.M.；Gallardo，V.；Parera，A.Ruiz，M.A.Intern.J.Pharm.，177，1999，221-229。化合物的一种结晶多晶型物可表现出与非晶形物质或另一多晶型物不同的热习性。热习性在实验室中是通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)这样的技术测定的，并且可用于将某些多晶型物与其它多晶型物区别开来。特定多晶型物还可以引起不同的光谱性质，这些光谱性质可通过粉末X-射线结晶学、固态13C NMR分光光度测定法和红外分光光度法检测。有多种能够产生化合物的不同晶形的技术。其实例包括结晶、晶体蒸煮、升华和热处理。U.S.专利4,695,578的实施例1a公开了通过用2，3，4，9-四氢-N，N，N，9-四甲基-4-氧代-1H-咔唑-3-甲铵碘化物将2-甲基咪唑烷基化来制备奥丹西隆。在该实施例中，奥丹西隆是通过下述后处理以其盐酸盐的形式分离出来的将反应产物悬浮在无水乙醇和HCl乙醇溶液的混合物中，温热该悬浮液，过滤以除去杂质，用无水乙醚沉淀出盐酸盐。在U.S.专利4,695,578的实施例10中，通过将奥丹西隆游离碱溶解在异丙醇与水的混合物中，并用浓盐酸处理来将奥丹西隆游离碱转化成盐酸盐二水合物。将其在高温过滤后，通过再加入异丙醇并冷却使奥丹西隆从溶液中析出。通过将其从水与异丙醇的6∶10混合物中重结晶，获得了为白色固体结晶的二水合物。按照U.S.专利4,695,578的实施例10获得的奥丹西隆盐酸盐二水合物在该专利中被命名为A型。A型的粉末样本产生了与附附图说明图1所示图样基本上相同的粉末X-射线衍射图样。U.S.专利5,344,658描述了具有特定粒径分布的奥丹西隆和这样的奥丹西隆在药物组合物中的应用。对于通过从溶剂中结晶而获得的奥丹西隆盐酸盐二水合物，通过下述方法减小了其粒径将其去溶剂化例如通过加热而去溶剂化，然后将去溶剂化的晶体暴露于湿润的气氛下。据其中描述，通过该粒径减小法获得的晶体集合只由粒径小于250微米的晶体组成，并且含有80％或更多的小于63微米的晶体。晶体大小是通过空气喷射筛析测定的。依据U.S.专利5,344,658，还提供了作为该专利技术一部分的具有与再水合的奥丹西隆盐酸盐相同的粒径分布的奥丹西隆盐酸盐脱水物。因为U.S.专利5,344,658中仅描述了一种将奥丹西隆盐酸盐脱水的方法，所以脱水物明显是在粒径减小法中再水合的中间化合物。将U.S.专利4,695,578和5,344,658引入本专利技术以作参考。发现可药用化合物的新多晶型物给改善药品的操作特性提供了新的机会。其扩大了制剂学家为了设计例如具有靶向释放或其它所需特性的药物剂型而能够利用的物质的数目。现在已经发现了6种新的奥丹西隆盐酸盐多晶型物和溶剂化物。专利技术概述本专利技术的目的是提供新的奥丹西隆盐酸盐形式及其制备方法。因此，本专利技术提供了一种新的奥丹西隆盐酸盐一水合物，所述一水合物可依据本专利技术方法由奥丹西隆盐酸盐二水合物或奥丹西隆游离碱制得。该一水合物称为A型盐酸盐，这是因为其X-射线光谱特征与已知的奥丹西隆盐酸盐二水合物类似。本专利技术还提供了命名为B型的新的无水奥丹西隆盐酸盐形式。B型具有有利的粒径特征，并且仅轻微地吸湿。B型可由A型奥丹西隆盐酸盐和奥丹西隆游离碱制得。本专利技术还公开了命名为C型、D型和H型的奥丹西隆盐酸盐形式及其制备方法。本专利技术还提供了奥丹西隆盐酸盐的异丙醇化物和甲醇化物及其制备方法。本专利技术奥丹西隆盐酸盐无水形式和水合物适用于配制用来预防手术后恶心和化疗期间所招致的恶心的药物组合物。附图简述附图1是A型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。附图2是B型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。附图3是C型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。附图4是E型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。附图5是E型奥丹西隆盐酸盐的热重分析图。附图6是H型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。附图7是I型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。附图8是I型奥丹西隆盐酸盐的热重分析图。专利技术详述奥丹西隆盐酸盐一水合物一方面，本专利技术提供了奥丹西隆盐酸盐一水合物。已发现，该一水合物具有与按照U.S.专利4,695,578实施例10的方法获得的盐酸盐二水合物(在该专利中命名为A型)相同的晶胞。在由一水合物获得的X-射线衍射图样(与由A型二水合物获得的X-射线衍射图样非常相配)中发现了该一水合物具有和/或保持晶形A(取决于其制备方法)的证据。这是表明晶体结构大约相同的强有力证据。A型奥丹西隆盐酸盐的特征在于在23.3±0.2°2θ角的强衍射，以及在下列2θ角的其它衍射峰6.1，12.4，17.0，18.3，19.2，20.3，20.9，24.1，25.8，28.1，30.3±0.2 °。提供了如附图1所示的A型一水合物样本的X-射线衍射图样。通过本专利技术方法分离出的A型奥丹西隆盐酸盐是通常比较大的平板形晶体。A型奥丹西隆盐酸盐可以以介于一水合物与二水合物水平之间的中间水合度存在。A型奥丹西隆盐酸盐可以在本专利技术公开的条件下结晶，并具有不同的可以预测的水分水平。存在于任何本专利技术奥丹西隆水合物形式中的水分的量可通过常规方法例如Karl Fisher法测定。将新制备的A型奥丹西隆盐酸盐样本暴露于具有控制的湿度例如60％或更高相对湿度的气氛本文档来自技高网...

【技术保护点】
奥丹西隆盐酸盐一水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R利多尔哈达斯，J阿伦希梅，R利夫施茨，S维策尔，V尼达姆，A梅蒙，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]