本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用。所述的小檗碱可以增加慢性粒细胞白血病细胞对伊马替尼的敏感性和克服慢性粒细胞白血病细胞对伊马替尼的多药耐药性。其中，小檗碱主要通过泛素化的机制降解BCR-ABL蛋白进而克服由于T315I突变引起的慢性粒细胞白血病的多药耐药性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia,CML)是造血干细胞异常转化的髓系恶性克隆性疾病。其典型的遗传学特征为t(9；22)(q34；q11)易位，并由此产生BCR/ABL融合基因。全球CML占所有成人白血病的15～20％，发病率在我国列于白血病的第三位。在过去的20多年中，CML的疾病进展率和死亡率居高不下。近年来随着分子靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitor，TKI)伊马替尼的问世，使得CML的治疗发生了革命性的进步，5年无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)分别为83％和89％。然而，酪氨酸激酶抑制剂的耐药性成为了慢性粒细胞白血病治疗面临的主要问题。为了解决这一问题，先后研发出几个新的TKI，如Dasatinib、Nilotinib和Danusertib，但都有一定的缺陷。CML对伊马替尼的耐药现象于2000年首次报道，由于bcr-abl融合蛋白中abl的TKIs结合区域发生突变，T315I是第一个被检测到的abl突变类型。此外还有bcr-abl基因扩增导致bcr-abl融合蛋白过表达，这两者属于bcr-abl依赖的耐药(bcr-ab-dependent)。还有一类属于bcr-abl非依赖的耐药(bcr-abl-independent)，如药物外流泵的上调及药物内流泵的下调，过表达Lyn(一个Src激酶)等。在CML耐药病例中，20％是bcr-abl非依赖性的耐药，由于它通常与bcr-abl下游信号通路上的癌基因有关，因此近年来日益收到关注。BCR-ABL突变赋予了BCR-ABL对酪氨酸激酶抑制剂较高的抵抗性，还可以促进CML从CP越过加速期(AcceleratedPhase，AP)到BC的发展。突变改变了BCR-ABL蛋白的序列，阻止了BCR-ABL激酶抑制剂结合，进而降低了对激酶抑制剂的敏感性。有报道显示，40～90％的伊马替尼耐药的病人出现了BCR-ABL的突变。大多数的BCR-ABL的突变出现在急变期。目前已经发现超过55种类型的BCR-ABL突变影响伊马替尼的结合。在这些BCR-ABL中ABL激酶区域突变中，T315I突变占具首位。纯天然植物中潜在着丰富的抗肿瘤资源宝库，例如小檗碱。小檗碱(Berberine，BB)又名黄连素，来源于毛莨科植物黄连的根状茎、小檗碱科植物日本小檗碱BerbergiiDC根茎、芸香科植物黄柏树皮和果实等。小檗碱属于季铵型异喹啉生物碱，中药黄连素中的主要生物碱，是中国传统中广泛使用的处方药用植物。在过去3000多年，小檗碱主要作为中药治疗消化道疾病，最新的研究进展表明，小檗碱可通过体外和体内不同的机制来发挥其抗肿瘤的活性。小檗碱在肿瘤细胞、微生物和病毒的增殖和繁殖过程中能够显示一定的抑制作用，例如在肝癌、食管癌、heliobacter螺旋杆菌、乙肝病毒等。同时也能调控某些癌基因和肿瘤相关基因的表达以及DNA或RNA的转录。此外，小檗碱是一种广谱酶抑制剂，它影响N-乙酰转移酶，环氧合酶-2，拓扑异构酶的活性，及其基因或蛋白的表达。更重要的是，对于肿瘤的增殖和转移，联合用药更有利于药物发挥其抑制作用。随着对小檗碱及其衍生物的深入研究发现，小檗碱对多种实体瘤均有治疗作用，其中包括肝癌、结肠癌、肺癌、食管癌、脑肿瘤、膀胱癌等等。也有研究报道小檗碱能抑制血液病中白血病细胞的生长和增殖，如通过下调白血病人早幼粒细胞HL-60的核仁磷酸蛋白B23和端粒酶活性诱导其凋亡。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的目的在于提供一种小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用；所述的小檗碱通过促进BCR-ABL融合蛋白泛素化降解进而克服慢性粒细胞白血病耐药性或增加抗慢性粒细胞白血病药物对慢性粒细胞白血病的敏感性；所述的慢性粒细胞白血病耐药性优选为慢性粒细胞白血病细胞对伊马替尼的耐药性；所述的克服慢性粒细胞白血病耐药性药物优选为慢性粒细胞白血病耐药性逆转剂；一种克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂，包含小檗碱或其药学上可接受的盐，以及小檗碱或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；所述的克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂还可以含有一种或者是至少两种药学上可以接受的载体；所述的载体优选为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂等；所述的克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂可以进一步制成注射剂、片剂、粒剂或胶囊等多种形式，各种剂型的药物可以按照药学领域的常规方法制备；上述小檗碱在制备促进BCR-ABL融合蛋白泛素化降解产品中的应用；本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：本专利技术是通过对慢性粒细胞白血病bcr-abl融合蛋白的泛素化降解机制而产生抗白血病作用，对耐药和非耐药的慢性粒细胞白血病均有效。为慢性粒细胞白血病耐药治疗需找了一种可能的治疗方案。为治疗和克服慢性粒细胞白血病耐药，找到新的视角。同时，也为传统的中药小檗碱找到了新的靶点。附图说明图1是小檗碱和/或伊马替尼对BaF3-P210细胞相对活力影响的结果分析图；其中，A：小檗碱处理BaF3-P210细胞48h；B：小檗碱处理BaF3-P210细胞72h；C：伊马替尼单独处理与小檗碱+伊马替尼联合处理BaF3-P210细胞48h。图2是小檗碱和/或伊马替尼对BaF3-P210-T315I细胞相对活力影响的结果分析图；其中，A：小檗碱或伊马替尼处理BaF3-P210-T315I细胞48h；B：小檗碱或伊马替尼处理BaF3-P210-T315I细胞72h；C：小檗碱和伊马替尼联合处理BaF3-P210-T315I48h。图3是小檗碱或伊马替尼处理SFO2细胞48h后对SFO2细胞相对活力影响的结果分析图。图4是小檗碱对K562细胞相对活力影响的结果分析图；其中，A：小檗碱处理K56本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白
血病药物增敏剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物
或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用，其特征在于：
所述的小檗碱通过促进BCR-ABL融合蛋白泛素化降解进而克服慢性粒细
胞白血病耐药性或增加抗慢性粒细胞白血病药物对慢性粒细胞白血病的敏感
性。
3.根据权利要求1所述的小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物
或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用，其特征在于：
所述的慢性粒细胞白血病耐药性为慢性粒细胞白血病细胞对伊马替尼的耐
药性。
4.根据权利要求1所述的小檗碱在制备克服慢性粒细胞白血病耐药性药物
或抗慢性粒细胞白血病药物增敏剂中的应用，其特征在于：
所述的克服慢性粒细胞白血病耐药性药物为慢性粒细胞白血病耐药性逆转
剂。
5.一种克服慢性粒细胞白血病耐药性药物或抗慢性粒细胞白血病药物增敏
剂，其特征在于：包含小檗碱或其药学上...
【专利技术属性】
技术研发人员：费嘉，丰茂晓，阴钊，古春明，杨菊华，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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