吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精基包合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β‑环糊精或/和β‑环糊精衍生物包合物及其制备方法，该包合物由β‑环糊精或/和β‑环糊精衍生物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、水溶性高分子、pH调节剂、防腐剂、抑菌剂和去离子水组成。将β‑环糊精或/和β‑环糊精衍生物加入到去离子水中，然后加入吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、水溶性高分子、防腐剂和抑菌剂，搅拌、超声混合，加入pH调节剂调节反应液的pH值，即得吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β‑环糊精或/和β‑环糊精衍生物包合物水溶液。本发明专利技术提高了水难溶性防脱生发吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物剂在水溶液中的溶解度，包合物性状稳定、无毒副作用，制备方法条件温和、工艺简单、易于控制。

Pyrrolidine two amino pyrimidine oxide beta cyclodextrin inclusion compound and preparation method thereof

The invention relates to a pyrrolidine two amino pyrimidine oxide beta cyclodextrin or / and a beta cyclodextrin derivative inclusion compound and a preparation method of the inclusion compound, which consists of beta cyclodextrin or / and beta cyclodextrin derivatives, pyrrolidone two amino pyrimidine oxide, water-soluble polymer, pH regulator, antiseptic, bacteriostat, and removal of bacteriostat. The subwater is made up. Beta cyclodextrin or / and beta cyclodextrin derivatives were added to the deionized water, and then added to the pyrrolidine two amino pyrimidine oxide, water-soluble polymer, antiseptic and bacteriostat, mixing and ultrasonic mixing, adding the pH regulator to adjust the pH value of the reaction liquid, namely, pyrrolidine alkyl two pyrimidine oxide beta cyclodextrin or / The inclusion complex of cyclodextrin derivatives with aqueous solution. The invention improves the solubility of water soluble pyrrolidine two amino pyrimidine oxide agent in water solution, the inclusion compound has stable character and no side effect, and the preparation method is mild, the process is simple, and the control is easy.

【技术实现步骤摘要】
吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精基包合物及其制备方法
本专利技术涉及一种包合物及其制备方法与应用，尤其是一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物及其制备方法与应用。
技术介绍
吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物(Kopyrrol)，化学名4-吡咯烷2,6-二氨基嘧啶1-氧化物。其呈浅白色晶体粉末，具有轻微特殊气味，难溶于水，易溶于丙二醇溶液。吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物是一种新型毛发生长促进剂化合物，通过舒张头发毛囊周围的血管，给头发提供了生长必需的营养，从而促进头发由休止期向生长期转化，并保持较长的生长期，从而促进毛发的生长；作为一种活性物，还具有促进表皮毛乳头细胞增殖的作用，能够抑制男士或者女士头发的脱落，并促进头发的生长。和大部分抑制脱发的产品相比，能够促进更多头发的生长，并且在6-8周就可见效。由于吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物是一种结晶性粉末，水溶性差，生物利用度低，溶出速率成为药物吸收的主要限制因素。如何生产快速和稳定发挥药效的药物制剂，是目前吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物应用的关键。吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物推荐用量0.2％-1.5％(w/w)。采用环糊精包合技术有利于增加药物溶解度，常用于提高难溶性药物的生物利用度和药效。β-环糊精及其衍生物具有外亲水内疏水中空圆筒状结构，可与适宜的难溶性药物分子形成包合物。将药物用环糊精包合可以增加药物的溶解性，提高药物的生物利用度，除此之外还可以：增加药物稳定性；掩盖药物的不良气味；降低某些药物的刺激性或毒副作用；调节药物释药速率等。目前有多种环糊精包合物产品上市，但未见有关于吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的环糊精包合物的文献报道和相关专利。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物。本专利技术提供了一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物，由β-环糊精或/和β-环糊精衍生物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、水溶性高分子、pH调节剂、防腐剂、抑菌剂和去离子水组成。本专利技术还提供了上述的一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物的制备方法，将β-环糊精或β-环糊精衍生物加入到去离子水中，制成β-环糊精或β-环糊精衍生物水溶液，然后加入吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、水溶性高分子、防腐剂和抑菌剂，搅拌、超声混合，加入pH调节剂调节反应液的pH值，即得吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或β-环糊精衍生物包合物水溶液；所述吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与β-环糊精或/和β-环糊精衍生物的分子摩尔比为1:0.1～1:10；所述的β-环糊精衍生物是二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2－羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精或者三甲基-β-环糊精的一种或两种以上的混合物；所述水溶性高分子为聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或者Soluplus@中的一种或两种以上的混合物；所述的防腐剂为重氮咪唑烷基脲、咪唑烷基脲、季铵盐-15、苯甲酸及其盐类和酯类、苯氧乙醇、苯甲醇、凯松(5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(CMIT)和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)的混合物)、山梨酸及其盐类、水杨酸及其盐类、羟甲基甘氨酸钠、三氯生、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)、尼泊金酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、叔丁基对羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、氯和溴甲酚中的一种或两种以上的混合物；进一步的，所述的pH调节剂为酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、三乙醇胺、氢氧化钠的一种或两种以上的混合物。进一步的，将β-环糊精或β-环糊精衍生物置于烧杯中，加入去离子水，搅拌加热溶解，在搅拌下加入吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物，继续搅拌至室温即得吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或β-环糊精衍生物包合物的水溶液，加入pH值调节剂，调节pH值至2.0–10.5。本专利技术还提供了一种包含吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的组合物，包括上述的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或β-环糊精衍生物包合物，及其在药学上可接受的载体。本专利技术还提供了一种包含吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的组合物，包括上述的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或β-环糊精衍生物包合物，及其在化妆品上可接受的载体。进一步的，所述包含药物吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的组合物的剂型为颗粒剂。进一步的，所述包含药物吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的组合物的剂型为颗粒剂，溶解后的pH值为2.0–10.5。进一步的，所述吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或β-环糊精衍生物包合物，其吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的摩尔比为1:0.1–1:10，优选1:0.2-1:5。进一步的，水溶性高分子的重量百分比为吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、β-环糊精或/和β-环糊精衍生物组成的溶液质量的0.02-5％。进一步的，所述的防腐剂含量的重量百分比为吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、β-环糊精或/和β-环糊精衍生物组成的溶液质量的0.05-0.1％。进一步的，所述的抑菌剂含量的重量百分比为吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、β-环糊精或/和β-环糊精衍生物组成的溶液质量的0.01-0.1％。进一步的，所述可溶性高分子的含量为吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、β-环糊精或/和β-环糊精衍生物组成的溶液质量的0.1％-10％，优选为0.5％-5％。所述的pH值范围为2.0–10.5，优选pH值为2.5-8.5。所述的反应温度为5-180℃，优选为5-150℃。所述的包合时间为0.5-4h，优选包合时间为1-2.5h。上述吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物，所述干燥的方法为下列方法中的一种或几种的任意组合：加热干燥、冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥。所述吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物以下列3种制备方法之一得到：制备方法1：在β-环糊精，或任意一种上述β-环糊精衍生物，或β-环糊精与上述β-环糊精衍生中的一种或几种以任意比例的混合环糊精的中性去离子水溶液中，加入吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、可溶性高分子和防腐剂、抑菌剂，在加热且剧烈搅拌条件下，滴加酸性调节剂调节反应液的pH值，体系溶解后以0.2μm-0.4μm微孔滤膜过滤；滤液减压除水干燥，得到固体包合物；或滤液冷冻干燥得到固体包合物。制备方法2：配制在β-环糊精，或任意一种上述β-环糊精衍生物，或β-环糊精与上述β-环糊精衍生中的一种或几种以任意比例的混合环糊精的中性去离子水溶液，加入吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、可溶性高分子和防腐剂、抑菌剂，在超声加热条件下，滴加酸性调节剂调节反应液的pH值，体系溶解后以0.2μm-0.4μm微孔滤膜过滤；滤液移入高压反应釜中加热进行包合反应；对反应液干燥，得到固体包合物。制备方法3：将β-环糊精，或任意一种上述β-环糊精衍生物，或β-环糊精与上述β-环糊精衍生中的一种或几种以任意比例的混合环糊精置于胶体磨或研钵中，加入适量的去离子水搅拌，使其成为糊状物，然后将吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、可溶性高分子、防腐剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β‑环糊精或/和β‑环糊精衍生物包合物，其特征在于：由β‑环糊精或/和β‑环糊精衍生物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、水溶性高分子、pH调节剂、防腐剂、抑菌剂和去离子水组成。

【技术特征摘要】
1.一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物，其特征在于：由β-环糊精或/和β-环糊精衍生物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、水溶性高分子、pH调节剂、防腐剂、抑菌剂和去离子水组成。2.权利要求1所述的一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将β-环糊精或/和β-环糊精衍生物加入到去离子水中，制成β-环糊精或/和β-环糊精衍生物水溶液，然后加入吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物，再加入水溶性高分子、防腐剂和抑菌剂，搅拌、超声混合，加入pH调节剂调节反应液的pH值，即得吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物水溶液；所述吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与β-环糊精或/和β-环糊精衍生物的分子摩尔比为1:0.1～1:10；所述的β-环糊精衍生物是二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2－羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精或者三甲基-β-环糊精的一种或两种以上的混合物；所述水溶性高分子为聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或者Soluplus@中的一种或两种以上的混合物；所述的防腐剂为重氮咪唑烷基脲、咪唑烷基脲、季铵盐-15、苯甲酸及其盐类和酯类、苯氧乙醇、苯甲醇、凯松（5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(CMIT)和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)的混合物）、山梨酸及其盐类、水杨酸及其盐类、羟甲基甘氨酸钠、三氯生、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯（IPBC）、尼泊金酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、叔丁基对羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、氯和溴甲酚中的一种或两种以上的混合物；所述的pH调节剂为酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、三乙醇胺、氢氧化钠的一种或两种以上的混合物。3.根据权利要求2所述的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：水溶性高分子的重量百分比为吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、β-环糊精或/和β-环糊精衍生物溶液的0.02-5%。4.根据权利要求2所述的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张彦，李星亮，罗宽宽，向迪，袁军平，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31