一种非洛地平的制备新工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种非洛地平的制备新工艺，包括：1）以乙酰乙酸甲酯为原料，制备出3‑氨基巴豆酸甲酯；2）以2,3‑二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为原料，制备出2,3‑二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯；3）以2,3‑二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯、3‑氨基巴豆酸甲酯为原料，制备出非洛地平。本发明专利技术的非洛地平的制备新工艺，制备的中间体3－氨基巴豆酸甲酯熔点为83～35℃，远高于被广泛采用的中间体3－氨基巴豆酸乙酯（33～35℃），因此稳定性得以提高，便于在更广的温度条件下生产和储存，更利于工业化的生产和应用。同时，该工艺产品得率高，纯度高，步骤简练，容易操作，具有很好的实用性。 1

A new preparation process of felodipine

The invention discloses a new preparation process of felodipine, including: 1) methyl acetoacetate is used as raw material to prepare 3 amino acid methyl ester of amino acid; 2) 2,3 two chlorobenzaldehyde and ethyl acetoacetate are used as raw materials to prepare 2,3 two Chlorobenzyl acetoacetate; 3) with 2,3 two chloramyl acetoacetate ethyl acetoacetate Felodipine was prepared from methyl 3 amino Crotone. The preparation of a new process for the preparation of the felodipine, the intermediate of the intermediate 3 aminoacid methyl ester is 83~35 C, far higher than the widely used intermediate 3 - aminoethyl ester (33~35 C). Therefore, the stability is improved, and it is convenient for production and storage under a wide range of temperature conditions, and is more conducive to industrial production. And application. At the same time, the process has high yield, high purity, simple steps, easy operation and good practicability. One

【技术实现步骤摘要】
一种非洛地平的制备新工艺
本专利技术属于抗血压药物非洛地平
，具体涉及一种非洛地平的制备新工艺。技术背景：非洛地平是一种1,4-二氢吡啶类降压药物，其不仅降压效果明显，且不良反应少，在抗高血压药物中被广泛应用。根据现有文献记载，现有厂家主要采用以下两种合成工艺：1)美国专利US4264611以大量浓硫酸为催化剂，2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原料，采用“一锅煮”的方式得到非洛地平，总收率40％。具体反应式如下：2)欧洲专利EP007293中用2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯经Knoevenagel-Michael缩合反应制备苄叉，苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平，总收率50％。具体反应式如下：上述两种方法中，中间体3－氨基巴豆酸乙酯熔点为33～35℃。熔点较低，不稳定。在高温季节，便会融化为液体，不利于生产和储存。一锅煮法后处理需要氮气保护，且需加入晶种引导析晶。因此，均不能完全满足使用需求。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一种非洛地平的制备新工艺，技术方案：为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：一种非洛地平的制备新工艺，包括以下步骤：1)以乙酰乙酸甲酯为原料，制备出3-氨基巴豆酸甲酯；2)以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为原料，制备出2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯；3)以2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯为原料，制备出非洛地平；该工艺的具体合成路线如下：步骤1)中，3-氨基巴豆酸甲酯的制备过程为：将乙酰乙酸甲酯、甲醇抽入氨化反应罐中，用冰盐水控制内温0～10℃，搅拌，通入氨气，有白色晶体析出，4小时后停止通氨；冷冻过夜，离心甩滤得白色结晶，投入氨化精制罐，加入精制用甲醇，升温溶解，然后0～-10℃冷冻结晶20～24小时，离心甩滤，滤饼50～60℃进热风循环烘箱干燥8小时，得3－氨基巴豆酸甲酯。步骤2)中，2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备过程为：将2，3－二氯苯甲醛投入缩合反应罐，再抽入乙酰乙酸乙酯，搅拌降温，控温至15～20℃；加入冰醋酸，往哌啶高位槽中抽入哌啶，控制滴加速度，使反应温度不高于45℃；滴加完毕，控制温度45～55℃反应；次日将反应液转入洗涤罐，用饮用水进行洗涤，收集下层料液，分去上层废水层，用水多次洗涤；加入粗品结晶用甲醇，升温至50～60℃溶清后放出至物料桶，进入冷冻结晶罐0～-10℃冷冻结晶20～24小时；离心甩滤得乙酯苄叉，滤饼进热风循环烘箱常温鼓风干燥，得2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯。步骤3)中，非洛地平的制备过程为：将乙酯苄叉、3－氨基巴豆酸甲酯和无水乙醇加入环合反应罐，控制温度50～55℃，避光反应；反应结束后减压浓缩，控制真空度－0.07～－0.09Mpa，温度＜60℃，蒸尽乙醇，加入乙酸乙酯，搅拌溶清；转移至洗涤罐，稀盐酸洗涤，再用饱和盐水洗涤，最后用纯化水洗涤；转移子环合反应罐减压浓缩乙酸乙酯至干，加入甲基叔丁基醚，降温至0～-10℃冷冻结晶，离心甩滤，得非洛地平粗品。步骤3)中，非洛地平的精制过程为：在精制脱色罐中抽入药用乙醇，将活性炭用部分纯化水搅匀后抽入脱色罐，再抽入剩余的纯化水；投入非洛地平粗品，搅拌升温，78～80℃回流，经过滤器过滤除炭，过滤完毕，打开结晶罐冷冻盐水，0～-10℃冷冻结晶，离心甩滤，将结晶进行真空干燥，得非洛地平。步骤2)中，2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备过程为：将2，3－二氯苯甲醛投入缩合反应罐，再抽入甲苯和乙酰乙酸乙酯，搅拌降温，控温至0～5℃；在氯化氢制备罐中抽入浓盐酸，往浓硫酸高位槽中抽入浓硫酸，开启阀门，使浓硫酸缓慢地滴入氯化氢制备罐，控制温度＜30℃，产生氯化氢气体通入缩合反应罐至饱和，停止通入氯化氢，控制温度0～10℃反应；取样进行TLC检测，合格后将转移至洗涤罐，用氢氧化钠水溶液洗涤，再用饮用水洗至pH6～7；转移至浓缩结晶罐，减压浓缩，控制压力-0.07～-0.09Mpa，温度＜80℃，直至冷凝器下端无甲苯滴出，加入乙醇，0～-10℃冷冻结晶，离心机甩滤，得乙酯苄叉粗品。乙酯苄叉粗品的精制过程为：将乙酯苄叉粗品、乙醇投入浓缩结晶罐，搅拌升温，78～80℃回流，停止加热，开冷冻降温至0～-10℃冷冻结晶，离心机甩滤，室温风干即可。有益效果：与现有技术相比，本专利技术的非洛地平的制备新工艺，先以乙酰乙酸甲酯为原料，制备出3-氨基巴豆酸甲酯；再以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为原料，制备出2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯；以2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯为原料，制备出非洛地平。工艺中，制备的中间体3－氨基巴豆酸甲酯熔点为83～35℃，远高于被广泛采用的中间体3－氨基巴豆酸乙酯(33～35℃)，因此稳定性得以提高，便于在更广的温度条件下生产和储存，更利于工业化的生产和应用。同时，该工艺产品得率高，纯度高，步骤简练，容易操作，具有很好的实用性。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。实施例1一种非洛地平的制备新工艺，包括以下步骤：1)3－氨基巴豆酸甲酯制备将乙酰乙酸甲酯25kg、甲醇20kg抽入氨化反应罐中，用冰盐水控制内温0～10℃，搅拌，通入氨气，有白色晶体析出，4小时后停止通氨。冷冻过夜，离心甩滤得白色结晶，投入氨化精制罐，加入精制用甲醇15kg，升温溶解，然后0～-10℃冷冻结晶20～24小时，离心甩滤，滤饼50～60℃进热风循环烘箱干燥8小时，得3－氨基巴豆酸甲酯18.6～21kg，重量收率范围74.4～84.0％，摩尔收率范围75.0～85.0％。2)乙酯苄叉制备将2，3－二氯苯甲醛30kg投入缩合反应罐，再抽入乙酰乙酸乙酯22.2kg，搅拌降温，控温至15～20℃。加入冰醋酸1.08kg，往哌啶高位槽中抽入哌啶1.32kg，控制滴加速度，使反应温度不高于45℃。滴加完毕，控制温度45～55℃反应6小时。次日将反应液转入洗涤罐，用150kg饮用水进行洗涤，收集下层料液，分去上层废水层，分三次洗涤，每次用水50kg。加入粗品结晶用甲醇42kg，升温至50～60℃溶清后放出至物料桶，进入冷冻结晶罐0～-10℃冷冻结晶20～24小时。离心甩滤得乙酯苄叉，滤饼进热风循环烘箱常温鼓风干燥24小时，干品重量39.4～41.8kg，重量收率范围131.0～139.0％，摩尔收率范围80.0～85.0％。3)非洛地平粗品制备将乙酯苄叉25kg、3－氨基巴豆酸甲酯15kg和无水乙醇125kg加入环合反应罐，控制温度50～55℃，避光反应8小时。反应结束后减压浓缩，控制真空度－0.07～－0.09Mpa，温度＜60℃，蒸尽乙醇，加入乙酸乙酯250kg，搅拌溶清。转移至洗涤罐，稀盐酸(5kg盐酸加45kg饱和盐水配制)洗涤，合计洗涤三次，每次50kg。再用饱和盐水洗涤3次，每次50kg，最后用纯化水洗涤三次，每次用纯化水50kg。转移子环合反应罐减压浓缩乙酸乙酯至干，加入甲基叔丁基醚125kg，降温至0～-10℃冷冻结晶2小时，离心甩滤，得非洛地平粗品，重量28.5～30kg。重量收率范围113.0％～120.0％，摩尔收率范围85～90％。4)非洛地平精制、干燥、包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非洛地平的制备新工艺，其特征在于，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种非洛地平的制备新工艺，其特征在于，包括以下步骤：1）以乙酰乙酸甲酯为原料，制备出3-氨基巴豆酸甲酯；2）以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为原料，制备出2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯；3）以2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯为原料，制备出非洛地平；该工艺的具体合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的非洛地平的制备新工艺，其特征在于，步骤1）中，3-氨基巴豆酸甲酯的制备过程为：将乙酰乙酸甲酯、甲醇抽入氨化反应罐中，用冰盐水控制内温0～10℃，搅拌，通入氨气，有白色晶体析出，4小时后停止通氨；冷冻过夜，离心甩滤得白色结晶，投入氨化精制罐，加入精制用甲醇，升温溶解，然后0～-10℃冷冻结晶20~24小时，离心甩滤，滤饼50～60℃进热风循环烘箱干燥8小时，得3－氨基巴豆酸甲酯。3.根据权利要求1所述的非洛地平的制备新工艺，其特征在于，步骤2）中，2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备过程为：将2，3－二氯苯甲醛投入缩合反应罐，再抽入乙酰乙酸乙酯，搅拌降温，控温至15～20℃；加入冰醋酸，往哌啶高位槽中抽入哌啶，控制滴加速度，使反应温度不高于45℃；滴加完毕，控制温度45～55℃反应；次日将反应液转入洗涤罐，用饮用水进行洗涤，收集下层料液，分去上层废水层，用水多次洗涤；加入粗品结晶用甲醇，升温至50～60℃溶清后放出至物料桶，进入冷冻结晶罐0～-10℃冷冻结晶20~24小时；离心甩滤得乙酯苄叉，滤饼进热风循环烘箱常温鼓风干燥，得2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯。4.根据权利要求1所述的非洛地平的制备新工艺，其特征在于，步骤3）中，非洛地平的制备过程为：将乙酯苄叉、3－氨基巴豆酸甲酯和无水乙醇加入环合反应罐，控制温度50～55℃，避光反应；反应结束后...

【专利技术属性】
技术研发人员：褚青松，黄坤，唐精桥，南岗，孙红，何其隆，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32