【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体合成领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
技术介绍
1、5-氨基酮戊酸盐酸盐，别名5-氨基左旋糖酸盐酸盐、5-氨基乙酰丙酸盐酸盐、盐酸-5-氨基果糖酸等，其英文名称5-aminolevulinic acid hydrochloride(简称5-ala.hcl)。其结构如下：
2、
3、5-氨基酮戊酸盐酸盐不仅是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体物质，而且是新一代光动力学治疗药物。5-氨基酮戊酸盐酸盐在医药及农药领域有着广泛的应用。
4、5-氨基酮戊酸(5-ala)作为生物体的内源性物质，是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体物质。正常情况下它在体内代谢途径为：机体内5-ala合成酶通过细胞内血红素的含量来反馈抑制，这样可以控制5-ala的生成量，因此生物体内5-ala保持在一个理论含量水平，不会过量蓄积。然而当外源性5-ala进入生物体内后，其能被肿瘤细胞等恶性细胞选择性的吸收，使细胞内积聚了过量的原卟啉ix(人体内卟啉积ix累过多时会造成卟啉病)。原卟啉ix(英文名称protoporphyrin ix)也为一种光敏剂，一定能量的光照引发其发生化学反应产生新生态氧，该反应一定程度破坏细胞膜、线粒体和核酸，从而造成肿瘤细胞或其他增生活跃的细胞坏死、凋亡，对疾病达到治疗的效果。
5、目前，现有的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法主要有以下几种：
6、1.邻苯二甲酸酐/邻苯二甲酰亚胺衍生法
7、1)以邻苯二甲酸酐和呋喃甲胺为原料
8、
9、2)以邻苯二甲酸酐和四氢呋喃甲胺为原料，经过氧化、酸解得5-胺基酮戊酸；其中四氢呋喃甲胺价格较高，钌催化剂、高碘酸钠成本较高，也不适合工业化生产。反应过程如下：
10、
11、3)以邻苯二甲酸酐和甘氨酸为原料，经过酰氯制备、缩合、还原脱羧、酸解开环反应制备5-胺基酮戊酸，整条路线较为繁琐，苛刻反应较多，不适合工业化生产。反应过程如下：
12、
13、4)以邻苯二甲酰亚胺和环氧氯丙烷为原料，经开环、氧化、取代、脱羧成盐制得5-胺基酮戊酸，其中jones试剂会有严重的重金属残留，且该路线总收率低，需要使用大量溶剂，工业化效益极低。反应过程如下：
14、
15、5)以邻苯二甲酰亚胺和二氯丙酮为原料，经过缩合、脱羧、水解成盐制得5-胺基酮戊酸，此反应较为简单，该路线中，多取代杂质控制存在很大问题。且二氯丙酮管制，工业化将会受到各方面的限制。反应过程如下：
16、
17、2.乙酰丙酸法
18、1)乙酰丙酸溴代后，经过叠氮取代、还原、成盐得5-胺基酮戊酸，该路线虽然简洁，但溴代反应副反应极多，叠氮化钠有爆炸风险，不适合工业生产。反应过程如下：
19、
20、2)乙酰丙酸溴代后，与邻苯二甲酰亚胺钾盐缩合，酸水解后获得5-氨基酮戊酸，路线较为简洁，但是依旧存在溴代反应副反应多，总收率低下的弊端。反应过程如下：
21、
22、3.丁二酸酐法
23、丁二酸酐醇解后，制备成酰氯，与氰化亚铜反应开环，还原、水解成盐后获得5-胺基酮戊酸。该路线中使用氰化亚铜作为氨源，不但价格贵，且由于氰根离子的剧毒属性，导致该路线不适合工业化。反应过程如下：
24、
25、4.流体化学法
26、氯甲基糠醛与叠氮化钠流体反应，随后氧化后氢化还原、酸水解得5-胺基酮戊酸，此路线简单，流体控制反应温和。但氯甲基糠醛国内尚未商业化，且流体反应装置前期投入较高。反应过程如下：
27、
28、由上述路线可知，目前制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法具有收率低、副反应多、成本高、路线繁琐和不安全等问题，工业化效益极低，不适合工业化大规模生产。因此，为解决上述问题，提供一种收率高、生产成本低和安全简单的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法迫在眉睫。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的上述问题，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法用于制备5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率高，生产成本低，且安全简单，适用于大规模工业化生产。
2、为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：
3、一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，具体步骤如下：
4、1)将化合物1和醇溶剂混合，添加酸或碱，反应完成后洗涤，分液，浓缩有机相，得到固体粗产物，再将粗产物与结晶溶剂混合，然后加入晶种和正己烷，离心后将析出的固体干燥，得到化合物2；
5、2)将化合物2、有机溶剂和碱的四氢呋喃溶液混合，析出的固体即为过渡态化合物3；
6、3)将丁二酸酐的四氢呋喃溶液与步骤2)中的体系混合，反应完成后浓缩，在浓缩液中加入结晶溶剂，搅拌，离心，将析出的固体干燥，得到化合物4；
7、4)将化合物4和酸性水溶液混合进行反应，添加或不添加碱性水溶液，反应完成后，冷却至15～25℃后离心过滤，将滤液浓缩，得到固体粗产物，将粗产物与结晶溶剂混合，然后加入晶种，搅拌，离心，干燥，得到化合物5，即为5-氨基酮戊酸盐酸盐；
8、反应过程如下：
9、
10、其中，r1为c1～c4的烷基；化合物1为马尿酸；化合物2为马尿酸乙酯。
11、进一步的，步骤1)中，酸为硫酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和二氯亚砜中的一种或几种；碱为三乙胺、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或几种。
12、优选的，酸为硫酸或二氯亚砜；
13、进一步的，步骤1)中，酸和碱与化合物1的摩尔比均为0.05～1.5:1。
14、优选的，酸和碱与化合物1的摩尔比均为0.2～1。
15、进一步的，步骤1)中，醇溶剂为c1～c4的醇溶剂；醇溶剂与化合物1的体积摩尔比为1～5l：1mol；反应的温度为25～120℃，反应的时间为1～24h。
16、优选的，醇溶剂与化合物1的体积摩尔比为2～3；反应时间为3～8h。
17、进一步的，步骤1)中，结晶溶剂为石油醚-乙酸乙酯体系、甲苯-乙酸乙酯体系、正己烷-乙酸乙酯体系、石油醚-四氢呋喃体系和正庚烷-四氢呋喃体系中的一种或几种。
18、优选的，结晶溶剂为正庚烷-四氢呋喃体系。
19、进一步的，步骤2)中，有机溶剂为甲苯或四氢呋喃；有机溶剂与化合物2的体积摩尔比为5～15l:1mol。
20、优选的有机溶剂与化合物2的体积摩尔比为8～12l:1mol。
21、进一步的，步骤2)中，碱为氢化钠、正丁基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾中的一种或几种；碱和化合物2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，具体步骤如下：
2.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，酸为硫酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和二氯亚砜中的一种或几种；碱为三乙胺、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，酸和碱与化合物1的摩尔比均为0.05～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；醇溶剂与化合物1的体积摩尔比为1～5L：1mol；反应的温度为25～120℃，反应的时间为1～24h。
5.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，结晶溶剂为石油醚-乙酸乙酯体系、甲苯-乙酸乙酯体系、正己烷-乙酸乙酯体系、石油醚-四氢呋喃体系和正庚烷-四氢呋喃体系中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤2)中，有机溶剂为甲苯或四氢呋喃；有机溶剂与化合
7.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤2)中，碱为氢化钠、正丁基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾中的一种或几种；碱和化合物2的摩尔比为2～3:1；反应的温度为-78～0℃，反应的时间为1～6h。
8.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤3)中，结晶溶剂为甲基叔丁基醚-乙醇体系、甲基叔丁基醚-丙酮体系和2-甲基四氢呋喃-乙醇体系中的一种或几种；反应的时间为1～6h。
9.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤4)中，酸性水溶液为硫酸水溶液或盐酸水溶液；碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；酸性水溶液和碱性水溶液与化合物4的摩尔比均为5～20:1；反应的温度为50～110℃，反应的时间为6～24h。
10.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤4)中，结晶溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种。
...【技术特征摘要】
1.一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，具体步骤如下：
2.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，酸为硫酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和二氯亚砜中的一种或几种；碱为三乙胺、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，酸和碱与化合物1的摩尔比均为0.05～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，醇溶剂为c1～c4的醇溶剂；醇溶剂与化合物1的体积摩尔比为1～5l：1mol；反应的温度为25～120℃，反应的时间为1～24h。
5.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)中，结晶溶剂为石油醚-乙酸乙酯体系、甲苯-乙酸乙酯体系、正己烷-乙酸乙酯体系、石油醚-四氢呋喃体系和正庚烷-四氢呋喃体系中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，步骤2)中，有机溶剂为甲苯或四氢呋...
【专利技术属性】
技术研发人员：牛犇，陈建平，刘阳，黄坤，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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