本发明专利技术公开了一种抗高血压药物非洛地平的合成中间体２，３－二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯酯的制备新方法，具体是在第二胺与喹啉羧酸组成的新型组合催化剂的催化作用下，２，３－二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中完成缩合反应。缩合反应结束后将反应液于室温以下冷却结晶、经过滤、洗涤和干燥后获得纯度≥９８％的中间体２，３－二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯一析物。其母液经真空浓缩、冷却析晶、过滤和一次重结晶又得到９８％以上纯度的中间体－２，３－二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯二次析出物产品。与现有技术相比，这种新方法使得非洛地平中间体的合成收率更高，中间体纯度更为理想。本发明专利技术技术同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似的其他４－取代－１，４－二氢吡啶类抗高血压药物中间体的制备。
【技术实现步骤摘要】
,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法
本专利技术涉及有机(药物)化学合成领域，具体是抗高血压药物非洛地平合成中间 体2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法。该方法同样适用于化学结构和药理、临 床作用与非洛地平相似的其他4-取代-l， 4-二氢吡啶类抗高血压药物合成中间体的制 备。
技术介绍
非洛地平是 众所周知的l， 4-二氢吡啶类降压药物中的代表性药物。化学结构如下MeOOEt非洛地平的化学合成一般经由下式所示的两步合成法完成:,CI■CI+ HH、縮合反应溶剂、催化剂<formula>formula see original document page 4</formula>在第一步縮合反应中，由于縮合产物——节叉结构中烯键的化学活泼性，使其对 于酸或碱都比较敏感。当用碱性催化剂(如哌啶、二乙胺等)时，縮合反应只能在低 温下进行。而且已形成的亚苄基中间体产物还可能与另一分子的乙酰乙酸甲酯作用而 产生一种二加成物。此物为縮合反应副产物，并给后续分离带来麻烦。当用酸作催化 剂是，则可能生成醛醇縮合副产物，它也是一种难于分离的杂质。为此，US4600778专利技术了一种在醇溶剂中使用哌啶乙酸盐作为催化剂的縮合反应。 虽然然克服了上述酸碱催化剂的固有缺陷，但收率和纯度不高，必须经重结晶才能得 到合格纯度的中间体。直到2004年，US 2004/204604A披露了一种适用于非洛地平及其他1-4-二氢吡啶 类药物中间体制备的由哌啶和吡啶甲盐构成的二元组合催化剂系统。当这种系统用于 非洛地平中间体的縮合反应时，縮合收率提高至80%。中间体纯度达到99%，但未公 开后续精制过程及条件。本申请人按其公开的方法与条件实验，縮合收率70%-75%， 中间体纯度94%-97% (高效液相色谱法)，.与该专利报道的水平有一定差距。
技术实现思路
本专利技术的目的要筛选出一组比哌啶——吡啶羧酸盐更为优越的新型组合催化剂系 统，提出一种抗高血压药物,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备 方法，使得非洛地平及其他4-取代-l， 4-二氢吡啶类药物中间体的合成收率和中间体纯 度较前述方法更为理想。本专利技术的技术方案如下抗高血压药物,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其 特征在于在第二胺与喹啉羧酸组成的组合催化剂的催化作用下，2， 3- 二氯苯甲醛 与乙酰乙酸甲酯在醇溶媒中完成縮合反应。第二胺选用二乙胺、二甲胺或哌啶；喹啉羧酸选用2-喹啉甲酸或2-喹啉乙酸，3-喹啉.甲酸或3-喹啉乙酸；醇溶媒指甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。縮合反应原料2， 3-二氯苯甲醛与第二胺的摩尔比例为1:0.01 0.1;组合催化剂中 第二胺与喹啉羧酸的摩尔比例为1:.0.5 1:1.5;2， 3- 二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的摩 尔比例为1:0.8 1:1.8。縮合反应温度为30 60'C，反应时间为4 10小时；优选为縮合反应温度38-47°C，反应时间6-8小时。第二胺选用哌啶，喹啉羧酸选用2-喹啉甲酸，醇溶媒选用异丙醇或无水乙醇。 縮合反应原料2， 3-二氯苯甲醛与第二胺的摩尔比例为1:0.03 1:0.07;组合催化 剂中第二胺与喹啉羧酸的摩尔比例为1:0.8 1:1.3。縮合反应结束后得到的反应液于室温 (TC条件下冷却结晶，结晶物经过滤、洗涤 和干燥后获得纯度297%的中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯一次析出物。； 一次析出 物母液经过真空浓縮、冷却析晶和干燥后获得中间体二次析出物粗品；此粗品经用无 水乙醇或异丙醇中重结晶后可获得纯度298%的中间体2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯。二次析出物粗品母液经用水提、冷却析晶和真空蒸馏方法将喹啉羧酸、哌啶、未 作用的原料2， 3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯逐一分离，并经提纯后再回用于縮合反应 中。本专利技术方法同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似的其他4-取代 -1, 4-二氢吡啶类抗高血压药物合成中间体的制备。这类药物中间体包括硝苯地平 (Nifedipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼卡地平(Nicardipine)、 尼索地平Nisoldipine)和氨氯地平(amlodipine)等药物中间体。本专利技术的反应式如下本专利技术方法不仅适用于非洛地平中间体的制备，也同样适用于化学结构和药理、 临床作用与非洛地平相似的其他所有4-取代-l,4-二氢吡啶类血管扩张药物的合成中间 体的制备。如硝苯地平(Nifedipine),尼莫地平(Nimdipline),尼群地平(Nitr dipline)， 尼索地平(Nisoldipline),尼卡地平(Nicardipine),氨氯地平(Amlodipine)等药物中 间体。与现有技术相比，本专利技术所提 的这种新型组合催化剂具有下列特点 ，1) 、縮合反应收率(80-85%)和中间体产品纯度(298%)最高；2) 、縮合产物晶型好，色泽光亮；3) 、縮合反应副产物和异物体最少，因而给反应液的后续处理过程带来很大方便;4) 、占总产量85%左右的一次析出物粗品勿需精制而直接达到优质纯度。二次析 出物也只需一次简单精制过程便可达到优质纯度；5) 、由于喹啉.羧酸在冷水中溶介度比吡啶羧酸低得多。因而在工业生产上只需将 二析物粗品母液用简单的水提、冷却析晶的方法，即可方便地回收喹啉羧酸，再用蒸 馏方法从其母液中回收哌啶和乙酰乙酸甲酯，最后自有机相中回收2，3-二氯苯甲醛， 从而较方便地实现清洁生产。具体实施例方式实例l:非洛地平合成中间体-2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备于1000ml.反应瓶中依次投入600ml.无水乙醇、119.2g (折纯1.02mol.)乙酰乙 酸甲酯、3.53g (折纯41mmo1.)哌啶、7.68g(折纯44mmol.)2-喹啉甲酸和141.4g(折 纯0.8mol)2, 3-二氯苯甲醛。加毕，水浴升温至4rC 45。C，持续搅拌反应6小时(用 TLC法确定反应终点)。将反应液置于15'C士2'C凉水浴上搅拌结晶2小时，过滤去母液， 滤饼经用适量冷溶媒洗涤后于50'C以下真空干燥至干，得到白色亮泽的中间体结晶(一 次析出物)。产量138.6g.，纯度98.7%。将一次析出物母液和洗液合并，于水浴上真空浓縮至约原体积的1/4，再于 15。C士2。C条件下静止结晶6小时。依照上法过滤、干燥，得到二次析出物粗品52.2g， 纯度95.3%。此二析物粗品用相同溶媒重结晶一次，得到44.1g白色亮泽的中间体结晶， 产量44.1g，纯度99.2%，总收率82.46%。实例2.非洛地平合成中间体-2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备在本实施例中，用异丙醇(640ml.)代替无水乙醇作縮合反应和重结晶溶媒，其他 所有原料、催化剂规格、用量和比率与实例l相同，并依照实例1的制备方法得到一 次析出物140.1g.，纯度98.5%; 二次析出物粗品50.3g.，纯度95.6%。此粗品经用异丙 醇精制一次后得到纯度为99.P/。的二析物44.3g.。縮合、精制总收率83.06%.实例3.非洛地平合成中间体-2, 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法(实例1的对比专利方法)将1本文档来自技高网...
【技术保护点】
抗高血压药物非洛地平合成中间体２，３－二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：在第二胺与喹啉羧酸组成的组合催化剂的催化作用下，２，３－二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶媒中完成缩合反应。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：季俊虬，高美华，陈军，李孝常，
申请(专利权)人：合肥立方制药有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]
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