抗高血压药物非洛地平的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非洛地平的制备方法。该方法的主要特征是在２，３－二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和３－氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一种强酸性阳离子交换树脂作催化剂后使反应时间缩短１／４以上，环合反应收率提高６～８％。按本发明专利技术的精制方法精制非洛地平粗品，精制收率和产品纯度得到同步提高。本发明专利技术方法同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似或相近的其他４－取代－１，４－二氢吡啶类抗高血压药物的制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机(药物)化学合成领域，具体是抗高血压药物非洛地平及 其他4-取代-l， 4-二氢吡啶类抗高血压药物的制备方法。
技术介绍
EP007293披露了以2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原 料，经环合加成反应制备非洛地平的方法。该反应以叔丁醇为溶剂，不用催化剂， 仅将反应混合物于室温下放置4天，然后蒸出醇溶液，残渣经异丙醚重结晶得非 洛地平。收率75%。US5310970公开了以2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为 原料，乙醇为醇溶液，经回流反应适当时间后适度降温，再加入6 12mol.盐酸 或甲苯磺酸作为环合反应催化剂。反应结束后，将反应液历经较长时间的冷却、 冷冻结晶、过滤、洗涤、干燥等一系列操作过程得到非洛地平。纯度(99%)和 收率(80 83%)较高。CN1207726 (等同于W097/25313)公开了以乙醇为溶媒，在吡啶存在下使2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸乙酯发生环合加成反应。反应结束后 蒸出醇溶液，残渣用乙酸乙酯或氯仿萃取后加酸酸化，再用水洗涤至近中性，经 干燥剂脱水后再浓缩至干，经重结晶后得非洛地平。产率约为85%，但无纯度数 据。US2004/0204604A公开了一种不用催化剂，以异丙醇为醇溶液，使2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸乙酯发生环合加成反应制备非洛地平 的方法。该反应在回流状态下进行，历经12小时。反应结束后只需经过一次浓 縮、沉淀过程可直接获得非洛地平产品。收率(86%)和纯度(99%)较高，但 未公开后续精制过程及条件。综上所述，上述4种专利方法虽各具优势，但也存在缺陷或不足。主要表现在1. 依照EP0072793的方法，环合反应不加催化剂，虽免除了催化剂与反应液 的后续分离，但收率低、且反应时间偏长。2. 依照US5310907的方法，虽然反应时间较短，由于反应液中盐酸浓度较高， 不可能用直接浓缩法获得非洛地平粗品，故必须经历一个漫长的低温冷冻结晶、 趁冷过滤后用冰冷的稀乙醇反复、多次地洗涤粗品(除酸根)以及较长的真空干 燥过程。因此，后续分离、纯化时间长度约为环合加成反应时间的20倍以上， 使得该方法的固有优势大打折扣。3. 依照CN1207726方法，虽收率较高，且能用直接浓縮法获得非洛地平粗 品残渣。由于该残渣中含有大量吡啶，为了除尽吡啶，又必须经过一系列的分离、 纯化过程，因而后处理操作变得冗长、繁锁。4. US2004 / 0204604A制备方法虽不用任何催化剂，且在回流条件下反应时 间较EP007293方法大为縮短，后续分离操作过程也较为简单、科学。本申请人 按该专利技术方案中实例1的方法仿制所得到的收率和纯度数据与该公开专利 文件所披露的数据有一定差距。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，该方法可以高 纯度、高收率地得到目标产品，且反应时间更短，后续分离提纯过程更加简便、 经济和实用。本专利技术的技术方案如下，其特征在于在2， 3-二氯亚苄基乙酰 乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一种强酸性阳离子交换树脂催化 剂进行环合加成反应(见式l)。所述的强酸性阳离子交换树脂选用苯乙烯系磺酸型树脂，包括大孔、亚孔或 普通孔径树脂；所述的醇溶液中醇类溶剂选用无水乙醇、异丙醇或其它1 5个 碳原子的低级脂肪醇。所述环合加成反应温度为室温 反应液的沸点温度；反应时间为6 16小时。所述的2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与苯乙烯系磺酸型树脂的重量比例为1: 0.005 1: 0.2; 2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与醇类溶剂的重量比例为1: l h 10;2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩尔比例为1:0.8 1.8。所述的2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与磺酸型树脂的重量比例为1: 0.03 1: 0.13; 2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与醇类溶剂的重量比例为1: 2.0 1: 5.0;2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩尔比例为1: 1.0 1.4。所述的环合加成反应温度为65'C 反应液的沸点温度；反应时间为8 12 小时；所述环合加成反应过程中实施惰性气体保护。所述的环合加成反应结束后先滤除催化剂，再减压蒸出部分醇类溶剂，然后 向浓縮液中加入一种非极性有机溶剂，使反应产物沉淀析出；沉淀物经过滤、 洗涤、干燥后直接得到较高纯度的非洛地平粗品；该粗品经用重结晶溶剂重结 晶后即得高纯度的非洛地平成品。所述的重结晶溶剂选用丙酮、丁酮、戊酮或异丙醚、正丁基醚、甲基叔丁基 醚或醇—酯混合溶剂或醇一水混合溶剂；非极性有机溶剂是指2 10个碳原子 的烷烃、3 10个碳原子的环烷烃、沸程为3(TC 12(TC的石油醚、低级卤代烃、 液态芳烃或芳卤烃；所述的醇一酯混合溶剂选用乙醇一乙酸乙酯、乙醇一乙酸 丁酯、异丙醇一乙酸乙酯或异丙醇一乙酸丁酯。非极性有机溶剂选用正己垸、正庚垸、异辛烷；环己烷、环庚垸或石油醚。 所述的这种非洛地平的制备方法，同样适用于化学结构和药理、临床作用与 非洛地平相似的其他4-取代-l， 4-二氢吡啶类抗高血压药物的制备。 本专利技术方法中重结晶溶媒的主要选择依据是1) 使目标产品与未作用的原料、副产物和/或异构体在该精制条件下得到充分 分离；2) 溶媒毒性低、使用安全；3) 溶媒沸点不宜太高，以利在较低的干燥温度下完成干燥操作，以确保被干燥， 产品在干燥过程中免遭不应有的破坏，并使产品中的溶剂残留最小化。根据上述原则，选乙醇-乙酸乙酯、异丙醇-乙酸乙酯或丙酮作为非洛地平粗 品的重结晶溶剂。其中，醇一酯之间的配比为l: 0.1 1: 9.0，非洛地平粗品与 该混合溶剂的重量比例为1: L0 15.0;非洛地平粗品与丙酮的重量比例为1:0.5 10.0。真实反映非洛地平产品质量的主要指标是有关物质(杂质)。非洛地平产品 中有关物质的代表性成分是l)双酯异构体(包括二甲酯和二乙酯)(见式2-a、 式2-b); 2) 二氢吡啶的氧化副产物——4- (2， 3-二氯苯基-)-2， 6-二甲基-3， 5-吡啶二羧酸甲乙酯(见式3)。按本专利技术方法所得非洛地平产品的杂质含量一般<0.5%。明显低于《中国 药典》标准(^.5%)。且可以达到任意控制的程度。与己有技术相比，按本专利技术方法制备非洛地平具有收率更高，纯度更为理想， 反应时间短，后续分离、提纯过程简便、经济的多重优势。尤其适合于工业化 生产。本专利技术方法同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似或相同 的其他4-取代-l， 4-二氢吡啶类抗高血压药物的制备，如硝本地平(Nifedipine) 尼莫地平(Nimdipine)、尼群地平(Nitrdipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼卡地平 (Nicardipine)和氨氯地平(Amlodipine)等。具体实施方式 实例l非洛地平的制备 l丄环合加成于1000ml配有密封搅拌器、温度计、冷凝器和氮气导入管(连接鼓泡器和 氮气钢瓶)、导出管(连接在冷凝器出口处)的四口反应瓶中依次投入640ml无 水乙醇、77.5g(折纯0.59mol.)3-氨基巴豆酸乙酯和6.9gD072型树脂。搅拌下 向瓶本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗高血压药物非洛地平的制备方法，其特征在于：在２，３－二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和３－氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一种强酸性阳离子交换树脂催化剂进行环合加成反应。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：季俊虬，高美华，陈军，李孝常，
申请(专利权)人：合肥立方制药有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]