本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种含美托洛尔和非洛地平的单层渗透泵控释制剂。具体地，所述控释制剂由片芯和半透性薄膜包衣构成，其中，所述片芯包含如下组分：美托洛尔或其可药用盐50-100重量份，非洛地平5-10重量份，羟丙甲纤维素3-10重量份，聚维酮5-25重量份，羧甲基纤维素钠5-25重量份。本发明专利技术还涉及该制剂的制备方法和用途。本发明专利技术的控释制剂能够实现美托洛尔和非洛地平的同步恒速释放，并且与将美托洛尔包于丸芯后再与非洛地平共同制备成片剂或制备成双层渗透泵片相比，大大简化了制备工艺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种含美托洛尔和非洛地平的单层渗透泵控释制齐U。本专利技术还涉及该制剂的制备方法和用途。
技术介绍
高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤等发病率和病死率升高的主要危险因素。长期以来，高血压药物治疗采用的阶梯治疗和序贯治疗策略均是以单一药物治疗为基础。单一药物治疗的优点是简便、花费少，但亦有许多缺点①单一用药一般仅可控制40% -60%甚或更少患者的血压，对重度高血压效果更差；②目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加；③药物降压后，机体代偿 机制，可产生反调节(Counter regulatory),如交感与RAS系统活化及水钠储留等,可降低甚至抵销降压效果患者并存疾病或危险因素常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。近年来，国内外高血压病的防治经验和流行病学、大规模临床试验的科研成果均表明多种抗高血压药物联合应用可以通过不同的降压途径大大提高血压控制率，并且联用的每种药物剂量皆低于单药治疗，因而又可以大幅度减少各种不良反应的发生。联合用药作为目前临床普遍采用的策略，已成为长期有效实施降压药物治疗的主要手段之一。理论上联合用药有如下优点(I)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补，有效提高血压控制率，对重度高血压效果更好；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量加大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量。上述各方面最终均可促进预后改善。国际上许多大的制药公司已开始在这方面进行了研究。上世纪90年代，瑞典Ast ra制药公司据此研发的复方非洛地平一美托洛尔缓释片(Logimax,规格FEL 5mg/MET50mg或FEL 10mg/MET IOOmg)在国外已成为高血压病的一线治疗药。专利US4942040中公开了一种这种控释制剂及其制备方法，即将难溶性二氢吡啶类药物如非洛地平分散于非离子型表面活性剂中后与包含于丸芯的美托洛尔共同分散于凝胶基质中，压制成片即可。公开号为CN1633994A的专利公开了一种含有非洛地平和美托洛尔的复方经皮控释帖片。非洛地平(FEL)和美托洛尔(MET)分别属于二氢吡啶类钙拮抗剂和β _受体阻滞齐U，其作用机制不同。钙拮抗剂可减少外周阻力，而β-受体阻滞剂主要是降低心率，进而减少心输出量，联用时两药降压有累加作用，并中和彼此触发的反调节机制如钙拮抗剂可逆转β-受体阻滞剂引起的外周血管收缩和防止心率过缓，而后者可消除前者所致心率加快，对伴心绞痛患者更有利。β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂合用较与非二氢吡啶类钙拮抗剂合用更有利于避免对传导系统的不良作用。FEL和MET合用总有效率显著高于药物单方使用时加量，而副作用的发生率亦显著低于后者。另外，FEL剂量加倍后其费用较合用美托洛尔高许多，非一般患者所能接受，因此从降压疗效及患者的经济承受能力等多方面考虑，FEL与MET合用较药物单方使用时加大剂量治疗高血压更为有效合理。FEL和MET在临床上联用治疗高血压和稳定型心绞痛等心血管疾病的疗效已得到长期认可和广泛应用。但是，由于没有找到合适种类和含量的粘合剂和助悬剂，以及与之联用的合适种类和含量的助溶剂和促渗透剂，难以实现美托洛尔和非洛地平在单层渗透泵制剂中的同步恒速释放，因此，迄今尚无关于美托洛尔和非洛地平的单层渗透泵制剂的报道。
技术实现思路
本专利技术人经过创造性的劳动和大量的试验，发现合适配比的羟丙甲纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠能够有效地实现美托洛尔和非洛地平的同步释放，并且能够与促渗透剂一起实现这两种主药的恒速释放。特别地，当甲纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠与合适的增溶剂(例如泊洛沙姆188或十二烷基硫酸钠)联用时，美托洛尔和非洛地平的同步释放达到了十分令人满意的水平。由此提供了下述专利技术本专利技术的一个方面涉及一种单层渗透泵控释制剂，由片芯和半透性薄膜包衣构成，其中，所述片芯包含如下组分 美托洛尔或其可药用盐50 - 100重量份非洛地平5-10重量份羟丙甲纤维素3-10重量份聚维酮5 - 25重量份羧甲基纤维素钠5-25重量份。不拘于理论的约束，羟丙甲纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠兼起粘合剂和助悬剂的作用。根据本专利技术任一项所述的控释制剂，其中，优选地，所述片芯包含如下组分 美托洛尔或其可药用盐50 - 100重量份非洛地平5-10重量份羟丙曱纤维素5-8重量份聚维酮10-20重量份 羧曱基纤维素钠10-20重量份。根据本专利技术任一项所述的控释制剂，其中，所述羟丙甲纤维素优选为HPMC K4M，所述聚维酮优选为PVP K30，所述羧甲基纤维素钠优选为低粘度羧甲基纤维素钠。在本专利技术中，术语“低粘度羧甲基纤维素钠”是指这样的羧甲基纤维素钠，当将其配制成浓度为2%的溶液时，溶液粘度为300-600mPa · S。根据本专利技术任一项所述的控释制剂，其还包含如下组分增溶剂10-30重量份。优选地，为10-30重量份。根据本专利技术任一项所述的控释制剂，其中，所述增溶剂选自泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、和聚氧乙烯蓖麻油；优选为泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠；更优选为泊洛沙姆188。根据本专利技术任一项所述的控释制剂，其满足如下的(1)-(6)项中的任一项或多项(I)所述控释制剂还包含如下组分促渗透剂50-110重量份，其中，所述促渗透剂选自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、聚环氧乙烷、聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧酸聚合物、聚丙烯酸、以及聚环氧乙烷聚合物中的一种或多种，其中优选的是乳糖；优 选地，所述促渗透剂为50-110重量份；(2)所述控释制剂还包含如下组分填充剂10-20重量份，其中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、以及葡萄糖中的一种或多种；(3)所述控释制剂还包含如下组分润滑剂5-10重量份，其中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、滑石粉、微粉硅胶、石蜡中的一种或多种；(4)所述美托洛尔或其可药用盐选自美托洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、以及富马酸美托洛尔；(5)所述半透性薄膜包衣重量为片芯重量的3% -20%，优选为5% _15%，更优选为 10% ；(6)所述半透性薄膜包衣上带有一个或多个释药孔，所述释药孔是在片芯的一侧或两侧机械钻孔或激光打孔。根据本专利技术任一项所述的控释制剂，其中，所述半透性薄膜包衣的包衣液中每IOOml包衣液中非挥发性成分组成为(重量/mg)或体积/ml)权利要求1.一种单层渗透泵控释制剂，由片芯和半透性薄膜包衣构成，其中，所述片芯包含如下组分2.根据权利要求I所述的控释制剂，其片芯包含如下组分3.根据权利要求I或2所述的控释制剂，其中，所述羟丙甲纤维素为HPMCK4M，所述聚维酮为PVP K30，所述羧甲基纤维素钠为低粘度羧甲基纤维素钠。4.根据权利要求I或2所述的控释制剂，其还包含如下组分 增溶剂5-80重量份； 优选地，为10-30重量份。5.根据权利要求4所述的控释制剂，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种单层渗透泵控释制剂，由片芯和半透性薄膜包衣构成，其中，所述片芯包含如下组分：FDA0000061279680000011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李志平，颜琨，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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