一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸及其制备方法，该制剂为多层包衣微丸制剂，基本结构由内到外分别为空白丸芯、药物层、溶胀层、时滞层。其中，药物层含有酒石酸美托洛尔、粘合剂和抗粘剂。溶胀层由崩解剂和粘合剂组成。在乙基纤维素有机溶剂中添加非水溶性致孔剂和水溶性致孔剂作为时滞层包衣液。采用流化床包衣技术制备择时释药微丸。本发明专利技术提供的酒石酸美托洛尔择时释药微丸具有明显的择时释药特性，可保证4小时的时滞和时滞后较快的释药速度，即时滞后2小时内药物释放量大于90％。本发明专利技术所使用的辅料易得且成本低廉，生产工艺简单易操作，且节省时滞层成膜的固化时间，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药物制剂领 域。
技术介绍
随着时辰药理学的发展，人们发现许多疾病的发作呈现明显的昼夜节律变化，尤 其是高血压、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。为 有效预防和治疗这些疾病，如能在凌晨给药，治疗效果就会较好。但凌晨病患处于熟睡状 态，此时病人服药的顺应性较差。一些常规的速释制剂或缓释制剂，给药后制剂中的药物立 即释放，在不易发病的时间体内血药浓度维持在治疗窗内，而在疾病高发的时间段内，体内 药物浓度降低至有效治疗浓度以下，从而延误了有效治疗时机。而且给予缓释制剂又易因 持续高血药浓度造成受体敏感性降低。口服脉冲式给药系统是依据人体生理节律变化和时 辰药理学的原理设计的新型给药系统，能够避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性 降低和细菌耐药性的产生。口服脉冲给药制剂能够根据人体生物时间节律的特点，利用辅 料的"智能"特性，设计了在晚间或睡前给药而在凌晨释药的制剂，只要调节好高分子聚合 物时滞层以及溶胀层的增重，可在预定时间释药，达到"及时预防"的目的。 心绞痛是缺血性心肌病的常见症状，由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供 血不足，心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起。文献报道心绞痛病人在凌晨期间心性猝死率最 高，这与心肌缺血的昼夜波动相一致。凌晨期间血压上升较快，交感神经活动增强，血中儿 茶酚胺含量升高，使血压增高，心率加快，心肌耗氧量增加，加重心肌缺血，易发生恶性心律 失常和心性猝死。若在心绞痛发作高峰期前1-2小时，血药浓度达到有效治疗浓度，则可预 防心性猝死的发生。因此，理想的给药模式是脉冲式给药:即睡前服药，时滞期内不释药，凌 晨心绞痛发作高峰期迅速释药，达到有效预防的目的。在人体不需要药物的时候不给药，降 低受体耐受性。 酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate，MT)是一种极易溶解于水的药物，它是βι 受体阻断药，临床上广泛用于心绞痛、心肌梗死、高血压等心血管疾病的治疗。此药能有效 降低人体内儿茶酚胺的浓度，增加心肌供血量和减少心肌耗氧量，因此对心绞痛合并急性 心力衰竭有很好的治疗效果。目前上市的有酒石酸美托洛尔的速释和缓释制剂，未见酒石 酸美托洛尔择时释药制剂。 本专利技术采用双层膜时控-爆破法制备酒石酸美托洛尔择时释药微丸，在载药丸芯 外包以亲水凝胶溶胀层，再用惰性高分子材料对外层进行包衣。当胃肠液透过高分子外层 进入溶胀层时，内部的崩解剂会逐渐水合溶胀，将外层时滞层涨破达到快速释药的目的。调 节溶胀层和时滞层的组成和厚度可以调节滞留时间和释药速率。将载药丸芯作为内核，以 溶胀材料为内层溶胀层，乙基纤维素有机溶媒包衣为外层时滞层。通过调节溶胀层材料种 类及增重，时滞层包衣增重，时滞层中水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂的种类及用量，制备 得到的酒石酸美托洛尔具有较长的时滞和较快的释药速度。 天津药物研究院发表了一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂专利(CN 101269056 B)。该专利公开了美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂的组成及其制备方法，该制剂为多层包 衣微丸制剂，基本结构由内到外分别为含主药速释丸芯、碱性层、迟滞层。其中的迟滞层含 有聚丙烯酸树脂III，碱性层为药用无机碱性辅料。其释药机制为:水透过迟滞层膜缓慢向 制剂内部的碱性层渗透，通过控制迟滞层厚度可以控制迟滞时间，当水分渗透到碱性层时， 溶解碱性辅料，形成了一个PH大于7的内部微环境，使得时滞层中的聚丙烯酸树脂III溶解， 迟滞层膜结构被破坏，外部水分迅速渗入，活性物质很快被溶解并释放，达到脉冲释放药物 效果。本专利技术人按该专利实施例3的处方制备释药微丸，并对其进行影响因素试验。高湿条 件(RH92.5)放样10天，按照该专利实施例中所要求的体外释放条件，进行释放度测定。发现 该微丸的时滞明显缩短。其原因可能为，迟滞层是由PH依赖的聚丙烯酸树脂III制成，与碱 性层直接接触，在高湿条件下，水分透过迟滞层溶解碱性辅料，迟滞层内PH升高，将迟滞层 材料部分溶解，时滞变短。本专利技术采用时控-爆破法制备酒石酸美托洛尔择时释药微丸，其 释药机制为介质中水分通过外层衣膜进入溶胀层，溶胀层中崩解剂吸水膨胀，当其膨胀力 大于外层衣膜的张力时，外层衣膜破裂，随即触发药物的释放。 本专利技术属于一种择时释药微丸，制剂的目标是经一定时滞后迅速释放药物，其具 有二个鲜明的释药特征:延时和快速释药。为保证时滞，微丸外层需包裹一层水不溶性高分 子材料，因此时滞后药物快速释放，存在工艺上的难度。选择乙基纤维素有机溶剂包衣作为 时滞层包衣材料，可保证较长的时滞。但是，乙基纤维素成膜致密，且具有一定的韧性，而常 规的水溶性致孔剂的致孔能力有限，因此，时滞后的释药速度不够理想。本专利技术通过在时滞 层中加入非水溶性的致孔剂，可以使得乙基纤维素膜的韧性降低，增加时滞层膜的脆性，在 保证时滞的前提下有效提高了药物的释放速度，达到了时滞后的快速释药效果。与苏丽丝 作为时滞层材料相比，本专利技术时滞层材料价格低廉，包衣后成膜无需固化，节省时间，制剂 稳定性好，时滞时间较长。
技术实现思路
本专利技术针对心血管疾病发作的时辰节律性，提供一种酒石酸美托洛尔择时释药微 丸制剂。用于睡前服药，经过一段时滞后快速释药，使患者在凌晨疾病症状加剧时获得有效 血浓，从而降低患者因无法及时服药而危及生命的风险。时滞长短为约4小时，4小时的时滞 期内释药量低于含药量的10 % ;时滞后的2小时期间内释药量为含药量的90%以上。制剂在 光照、高温、高湿的条件下放样均较为稳定，制备的酒石酸美托洛尔择时释药微丸，其药物 的体内外释放均能达到延时快速释药效果。 本专利技术采用衣膜破裂型多层包衣技术实现。基本结构由内到外分别为空白丸芯、 药物层、溶胀层、时滞层。由于酒石酸美托洛尔的吸湿性较为严重，因此在载药微丸的制备 过程中，采用高分子材料的水溶液作为粘合剂时易出现微丸粘连的现象，即使外加抗黏剂 也未明显改善。但采用高分子材料的有机溶液作为粘合剂时，通过加入抗黏剂，可使包衣顺 利进彳丁，且包衣效率$父尚。 酒石酸美托洛尔载药微丸外包一溶胀层，其目的是溶胀层中的崩解剂吸水后膨胀 而产生足够的溶胀压，致使时滞层衣膜破裂，达到时滞期后迅速释药的目的；同时，溶胀层 可防止溶解度较大的药物在制备、储存过程中发生迀移，起到防潮，提高制剂稳定性的作 用。 研究发现，溶胀层的材料及厚度对择时释药微丸的时滞和释药速度有显著影响。 溶胀材料选用交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素时，能获得较快的释药速度。随 着溶胀层厚度的增加，时滞先变长后变短。这可能是由于溶胀层较薄时，起到阻止丸芯上的 药物与溶出介质接触的作用，此时，溶胀层厚度增加，时滞变长;当溶胀层较厚时，溶胀层起 到吸水后膨胀且撑破时滞层的作用，此时，溶胀层厚度增加，时滞变短。随着溶胀层厚度增 加，微丸释药速度加快。因此，溶胀层重量范围在18 % -24 %时，微丸时滞达4h，时滞后2h，释 药量达90%以上。 酒石酸美托洛尔择时释药微丸的时滞层处方中，在乙基纤维素有机溶剂包衣液中 加入水溶性致孔剂和非水溶性致孔剂，通过调节二者用量及时滞层包衣增重，能够灵活改 变时滞长短和释药速率，且价格低廉，节省时间，制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酒石酸美托洛尔择时释药微丸制剂，其特征在于：酒石酸美托洛尔择时释药微丸是将酒石酸美托洛尔的乙醇‑水溶液喷至空白丸芯表面得载药微丸，在载药微丸表面依次包溶胀层和时滞层制得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴琼珠，张歆，宗莉，戴爽，薛夏林，王佳佳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32