一种微丸型缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种微丸型缓释片及其制备方法。该含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片及其制备方法，能够有效降低压片时琥珀酸美托洛尔缓释微丸的包衣膜发生破裂的概率，因此能够提供压片前后非常接近的美托洛尔释放度，与市售制剂相比，还能够实现美托洛尔释放度的良好重现性。同时能够实现美托洛尔和非洛地平的同步24小时缓释效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种微丸型缓释片及其制备方法。
技术介绍
高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，它有原发性高血压和继发性高血压之分。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。美托洛尔，属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β-受体的作用约与普萘洛尔(PP)相等，对β1-受体的选择性稍逊于阿替洛尔。对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔(AT)相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。美托洛尔也能降低血浆肾素活性，用于治疗心绞痛、心律失常、高血压、甲状腺机能亢进、嗜铬细胞瘤、心肌梗塞，适用于轻、中型高血压，其降压效果至少与拉贝洛尔、地尔硫卓、硝苯地平和氯噻酮一样有效。非洛地平，为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作用。其在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。上述两种药物均对高血压有较好的治疗作用。但目前将两种药物制备成微丸型缓释片，具有包衣膜容易破裂、释放度较低、无法同步缓释的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种微丸型缓释片及其制备方法。该含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片能够有效降低压片时琥珀酸美托洛尔缓释微丸的包衣膜发生破裂的概率，还能够实现美托洛尔释放度的良好重现性。同时能够实现美托洛尔和非洛地平的同步24小时缓释效果。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种微丸型缓释片，包括：组分1)、缓释微丸；所述缓释微丸由丸芯、美托洛尔或其盐、粘合剂、缓释包衣层组成；组分2)、缓释颗粒；所述缓释颗粒由非洛地平、表面活性剂、缓释骨架材料、减压缓冲材料、填充剂组成；组分3)、润滑剂和薄膜包衣；其中：组分1)中所述粘合剂自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-PEG共聚物)；优选聚乙烯醇；所述粘合剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为8.0％～15.0％；组分1)中所述缓释包衣层由缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂中的一种或两者以上的混合物组成；组分1)中所述缓释包衣材料选自EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纤维素、醋酸纤维素、KllicoatSR30D、Surelease；优选EudragitNE30D；所述缓释包衣材料在所述缓释微丸中的重量百分含量为15.0％～25.0％。多单元型制剂(如微丸、微球、微囊等)和单单元型制剂(如片剂、胶囊等)，是口服缓、控释制剂的两大分类。虽然两种剂型都可以达到相似的释药特性，但是口服缓、控释多单元型制剂不仅具有缓、控释制剂的优点，而且有着其独特的优势。单单元型缓释制剂属于整体释药型缓释系统，例如亲水凝胶骨架片，药物分散在缓释载体材料中间，随着缓释材料的吸水膨胀，缓释片彭胀成亲水凝胶骨架系统，药物分子先溶解，再通过高分子材料之间的空隙向外扩散，缓慢释放，单单元型缓释制剂出现局部破坏时会影响整体释药行为。多单元型制剂属于剂量分散型制剂，口服后在胃肠道形成均匀分散的微粒系统，避免了局部药物浓度过高而引起的对胃黏膜的刺激，同时多个小单元的释药行为组合成整体释药行为，某一两个小单元释药发生异常并不影响整体释药行为，降低了单单元型缓释制剂可能出现药物突释的风险。本专利技术是将多单元型缓释制剂与单单元型缓释制剂合二为一，将琥珀酸美托洛尔缓释微丸与非洛地平缓释颗粒混合后压片，得到微丸型缓释片。琥珀酸美托洛尔通过膜控型扩散和骨架型扩散两种机制向介质中释放药物，非洛地平通过骨架型扩散向介质中释放药物，实现两种药物的同步缓释效果。在本专利技术的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分1)中丸芯为水不溶性丸芯，所述水不溶性丸芯选自玻璃丸芯、二氧化硅丸芯、微晶纤维素丸芯；优选二氧化硅丸芯丸芯。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述水不溶性丸芯在所述缓释微丸中的重量百分含量为6.0％～15.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述水不溶性丸芯的粒径为50～350μm；优选100～250μm。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG6000、PEG3350、PEG1500、甘油、1,2-丙二醇。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述增塑剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为0～5.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述致孔剂选自PEG3350、PEG1500、羟丙甲纤维素(HPMC6cp)、羟丙基纤维素(JF)。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述致孔剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为0％～5.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述美托洛尔盐选自酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、富马酸美托洛尔、柠檬酸美托洛尔；优选琥珀酸美托洛尔。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分1)中所述美托洛尔盐在所述缓释微丸中的质量百分含量为40.0％～60.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分2)中所述非洛地平在所述缓释颗粒中的质量百分含量为1.5％～5.0％；在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油，优选十二烷基硫酸钠。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述表面活性剂在所述缓释颗粒中的质量百分含量为1.0％～3.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述缓释骨架材料选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、海藻酸钠；优选羟丙甲纤维素。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述缓释骨架材料在所述缓释颗粒中的质量百分含量为30.0％～50.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述减压缓冲材料选自PEG3350、PEG6000、氢化蓖麻油；优选PEG6000。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述减压缓冲材料在所述缓释颗粒中的质量百分含量为5.0％～15.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302、微晶纤维素KG-802、玉米淀粉、甘露醇；优选微晶纤维素PH101和玉米淀粉的组合物。在本专利技术的一些具体实施方案中，组分2)中所述填充剂在所述缓释颗粒中的质量百分含量为25.0％～40.0％。在本专利技术的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的所述缓释微丸与所述缓释颗粒的质量比为1:2～1:3。在本专利技术的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中润滑剂选自硬脂酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微丸型缓释片，其特征在于，包括：组分1)、缓释微丸；所述缓释微丸由丸芯、美托洛尔或其盐、粘合剂、缓释包衣层组成；组分2)、缓释颗粒；所述缓释颗粒由非洛地平、表面活性剂、缓释骨架材料、减压缓冲材料、填充剂组成；组分3)、润滑剂和薄膜包衣；其中：组分1)中所述粘合剂选自聚乙烯醇、聚乙烯醇‑聚乙二醇共聚物；所述粘合剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为8.0％～15.0％；组分1)中所述缓释包衣层由缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂中的一种或两者以上的混合物组成；组分1)中所述缓释包衣材料选自Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、乙基纤维素、醋酸纤维素、Kllicoat SR 30D、Surelease；所述缓释包衣材料在所述缓释微丸中的重量百分含量为15.0％～25.0％。

【技术特征摘要】
1.一种微丸型缓释片，其特征在于，包括：组分1)、缓释微丸；所述缓释微丸由丸芯、美托洛尔或其盐、粘合剂、缓释包衣层组成；组分2)、缓释颗粒；所述缓释颗粒由非洛地平、表面活性剂、缓释骨架材料、减压缓冲材料、填充剂组成；组分3)、润滑剂和薄膜包衣；其中：组分1)中所述粘合剂选自聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物；所述粘合剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为8.0％～15.0％；组分1)中所述缓释包衣层由缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂中的一种或两者以上的混合物组成；组分1)中所述缓释包衣材料选自EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纤维素、醋酸纤维素、KllicoatSR30D、Surelease；所述缓释包衣材料在所述缓释微丸中的重量百分含量为15.0％～25.0％。2.根据权利要求1所述的微丸型缓释片，其特征在于，组分1)中丸芯为水不溶性丸芯，所述水不溶性丸芯选自玻璃丸芯、二氧化硅丸芯、微晶纤维素丸芯；所述水不溶性丸芯在所述缓释微丸中的重量百分含量为6.0％～15.0％；所述水不溶性丸芯的粒径为50～350μm；组分1)中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG6000、PEG3350、PEG1500、甘油、1,2-丙二醇；所述增塑剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为0～5.0％；组分1)中所述致孔剂选自PEG3350、PEG1500、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素；所述致孔剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为0～5.0％；所述美托洛尔盐选自酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、富马酸美托洛尔、柠檬酸美托洛尔；所述美托洛尔盐在所述缓释微丸中的质量百分含量为40.0％～60.0％。3.根据权利要求1或2所述的微丸型缓释片，其特征在于，组分2)中所述非洛地平在所述缓释颗粒中的质量百分含量为1.5％～5.0％；组分2)中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油；所述表面活性剂在所述缓释颗粒中的质量百分含量为1.0％～3.0％；组分2)中所述缓释骨架材料选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、海藻酸钠；所述缓释骨架材料在所述缓释颗粒中的质量百分含量为30.0％～50.0％；组分2)中所述减压缓冲材料选自PEG3350、PEG6000、氢化蓖麻油；组分2)中所述减压缓冲材料在所述缓释颗粒中的质量百分含量为5.0％～15.0％；组分2)中所述填充剂选自乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：左灵静，刘慧，陶安进，马亚平，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44