一种氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统及其制备方法,该无定形系统从粉末X‑射线衍射光谱结果来看并未出现尖锐的衍射峰，差示扫描量热仪发现单一的玻璃化转变温度，红外光谱仪发现吸收峰的展宽以及峰位移的变化，从以上的结果可以确定形成了一种具有很强的分子间相互作用的共无定型体系。并且对得到的共无定型进行溶解度和固有溶出速率的实验，与晶体药物相比，溶解度和溶出速率得到了明显的提高。同时也对共无定型体系的物理稳定性进行表征，结果表明该体系可以在4℃和25℃干燥条件下稳定保存三十天。本发明专利技术还涉及两种共无定型的制备方法，冷冻研磨法与溶剂蒸发法为制备共无定型体系提供了两种途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种氢氯噻嗪和阿替洛尔的共无定型系统以及其两种制备方法。
技术介绍
按照世界卫生组织(WHO)建议使用的血压标准是：凡正常成人收缩压应小于或等于140mmHg(18.6kPa)，舒张压小于或等于90mmHg(12kPa)。国际高血压协会规定未应用降压药者的血压持续≥140/90mmHg即可诊断为高血压。高血压是一种以体循环动脉血压高于正常范围为主要临床表现的疾病。高血压的发病机制尚未完全清楚，现在普遍认为涉及多种因素包括神经机制紊乱，外周自身调节机制减弱，激素或局部活性物质异常以及电解质失衡等。目前高血压在我国发病率极高，而由高血压引起的心脑血管并发症的死亡人数也在逐年上升，高血压已经成为威胁人类健康的一大杀手。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数超过1.6亿。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。目前，高血压是一种不能够根治的疾病，需要患者通过服用药物以及注意饮食来进行血压的调节与控制。现在临床上常用的抗高血压药物包括以下几类：利尿降压药，交感神经抑制药，钙离子通道阻滞药，肾素-血管紧张素系统抑制药以及血管扩张管。抗高血压药物通常采用联合用药，即不同降压机制的药物一同服用，从而来更好的控制血压，常见的联合用药方案包括噻嗪类利尿剂与血管紧张素受体拮抗剂联用；噻嗪类利尿剂与β受体阻滞剂联用；噻嗪类药物与钙拮抗剂联用；以及血管紧张素受体拮抗剂与钙拮抗剂联用等等。因此市场上也通常将这些联合用药组合制备成复方制剂，来增加患者的服用方便。这些常用的复方制剂也对控制患者的血压起到至关重要的作用。氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)是一种利尿降压药，也是治疗高血压的基础药物，安全有效，价廉。氢氯噻嗪化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物。分子结构如下：氢氯噻嗪降低动脉血压的确切机制尚不清楚，比较认可的说法是通过排钠利尿，引起体内钠、水的负平衡，减少细胞外液以及降低外周血管阻力来起到的降压效果。可单用或与其他抗高血压药物联合使用。单用使用于轻、中度高血压。在老年高血压患者，因肾单位减少，水钠容量增加，血浆肾素活性降低，这类药物疗效更佳。氢氯噻嗪属于生物药剂学分类中的Ⅱ类药物，药物水溶性极低，约为0.7mg/ml。由于其较低的溶解度，也降低了该药物的口服生物利用度。因此如何增强药物的水溶性以提高其生物利用度就变得尤为重要。阿替洛尔属于肾上腺素受体阻断药，除用于治疗心绞痛及心律失常外，也是治疗高血压的一线用药。该药物价格低廉，治疗高血压安全有效，能降低心血管并发症的发生率及病死率。该药的降压机制主要是能阻断心脏β1受体，抑制心肌收缩，减慢心率，降低心排出量。该药对于各型高血压效果较好。与其他抗高血压药(利尿药，钙通道阻滞药等)合用可治疗中重度或顽固性高血压。高血压的治疗主要以联合用药为主，目前也有许多抗高血压复方制剂的问世。氢氯噻嗪与阿替洛尔联合用药水溶性差的问题目前还未解决。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能显著增强氢氯噻嗪与阿替洛尔联合用药水溶性以及提高药物固有溶出速率的共无定型系统。本专利技术的还一个目的在于提供了该共无定型系统的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供了一种含有该共无定型系统的药物组合物。本专利技术的目的是通过以下方式实现的：一种氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型体系，该共无定型系统以氢氯噻嗪与阿替洛尔为药物活性成分，采用溶剂蒸发法或冷冻研磨法制备得到；所形成的共无定型系统中氢氯噻嗪和阿替洛尔的药物分子均以无定型形式存在，所述的氢氯噻嗪与阿替洛尔的摩尔比为1:0.25～1.5，优选1:0.5～1.25，进一步优选1:0.5～1，最优选氢氯噻嗪与阿替洛尔的摩尔比为1:1。氢氯噻嗪与阿替洛尔共无定型系统主要以粉末形式存在，且粒径小于150μm。所述的溶剂蒸发法是将氢氯噻嗪和阿替洛尔采用有机溶剂溶解后，再加热减压蒸干溶剂。所述加热温度为35-60℃，有机溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，正丙醇、正丁醇、四氢呋喃，乙酸乙酯中任意一种，优选有机溶剂为甲醇。溶剂蒸发法制备的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3367、1664、1559、1522、1399、1327、1240、1156、1060、1027、605、539cm-1处有吸收峰。冷冻研磨法是将氢氯噻嗪与阿替洛尔进行均匀混合，置于液氮环境下，以5-20Hz的频率机械研磨10-60分钟，干燥后即得氢氯噻嗪与阿替洛尔的共无定型系统；优选研磨频率10Hz，研磨时间45分钟。冷冻研磨法制备的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3358、1664、1559、1512、1399、1326、1243、1169、1058、1028、674、605、539cm-1处有吸收峰。上述氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统的制备方法包括以下步骤：将氢氯噻嗪和阿替洛尔采用有机溶剂溶解后，再减压加热蒸干溶剂。上述氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统的制备方法包括以下步骤：将氢氯噻嗪与阿替洛尔进行均匀混合，置于液氮环境下，以5-20Hz的频率机械研磨10-60分钟；优选研磨频率10Hz，研磨时间45分钟。本专利技术所述的共无定型系统由氢氯噻嗪和阿替洛尔组成。两种药物都为降血压药物。两种药物都以无定型形式存在。彼此间具有较强的分子间作用力。通过粉末X-射线衍射技术确定两种药物都以无定型形式存在。通过差示扫描量热技术发现单一的玻璃化转变温度，说明形成了均一的无定型系统。通过红外光谱技术发现两种药物之间具有比较强烈的相互作用。该无定型物解决了氢氯噻嗪与阿替洛尔联合用药水溶性差的问题，并非任意与两种物质混合均能有效结合成共无定型系统。对用两种方法制备的共无定型进行溶解度和固有溶出速率的测定，发现在共无定型体系中氢氯噻嗪的溶解度是晶态药物的4.44～4.72倍，并且溶出速率也提高了6.5倍以上。与现有技术比较本专利技术的有益效果：本专利技术解决了现有氢氯噻嗪与阿替洛尔联合用药溶解度差的问题，为以后解决联合用药的问题提供了新思路。附图说明图1按照实施例溶剂蒸发法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系X-射线粉末衍射图谱；图2按照实施例冷冻研磨法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系X-射线粉末衍射图谱；图3按照实施例溶剂蒸发法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系差示扫描量热图谱；图4按照实施例冷冻研磨法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系差示扫描量热图谱；图5单一氢氯噻嗪药物的红外光谱；图6单一阿替洛尔药物的红外光谱；图7按照实施例溶剂蒸发法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系红外光谱；图8按照实施例冷冻研磨法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系红外光谱；图9按照实施例溶剂蒸发法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系三十天后的稳定性结果；图10按照实施例冷冻研磨法制备的氢氯噻嗪-阿替洛尔共无定型体系三十天后的稳定性结果；图11按照实施例冷冻研磨法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型体系，其特征在于，该共无定型系统以氢氯噻嗪与阿替洛尔为药物活性成分，采用溶剂蒸发法或冷冻研磨法制备得到；所形成的共无定型系统中氢氯噻嗪和阿替洛尔的药物分子均以无定型形式存在，所述的氢氯噻嗪与阿替洛尔的摩尔比为1:0.25～1.5。

【技术特征摘要】
1.一种氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型体系，其特征在于，该共无定型系统以氢氯噻嗪与阿替洛尔为药物活性成分，采用溶剂蒸发法或冷冻研磨法制备得到；所形成的共无定型系统中氢氯噻嗪和阿替洛尔的药物分子均以无定型形式存在，所述的氢氯噻嗪与阿替洛尔的摩尔比为1:0.25～1.5。2.根据权利要求1所述的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统，其特征在于，所述的氢氯噻嗪与阿替洛尔的摩尔比为1:0.5～1.25。3.根据权利要求2所述的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统，其特征在于氢氯噻嗪与阿替洛尔共无定型系统粒径小于150μm。4.根据权利要求1所述的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统，其特征在于，所述的溶剂蒸发法是将氢氯噻嗪和阿替洛尔采用有机溶剂溶解后，再减压加热蒸干溶剂。5.根据权利要求4所述的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统，其特征在于，所述加热温度为35-60℃，有机溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，正丙醇、正丁醇、四氢呋喃，乙酸乙酯中任意一种，优选有机溶剂为甲醇。6.根据权利要求1所述的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统，其特征在于，溶剂蒸发法制备的氢氯噻嗪和阿替洛尔共无定型系统使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3367、1664、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡挺，阮思达，沙克布，金亮，曹征宇，吴照球，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32