氨氯地平和阿替洛尔的复方降压制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种新型复方降压制剂，它含有氨氯地平、阿替洛尔以及药学上可接受的载体，所述的氨氯地平包括苯磺酸盐、马来酸盐以及药学上可接受的其它盐类，或其混合物。在每制剂单位含苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）０．５～５ｍｇ，阿替洛尔在５～２５ｍｇ范围内，两者的最佳含量（以氨氯地平计）比例为氨氯地平∶阿替洛尔＝１∶１０。该新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点协同降压作用，不仅具有单独使用氨氯地平的同等降压效果，而且降低了氨氯地平的服用剂量２．５～５倍，减少了副作用，改善了患者的顺应性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，是一种复方氨氯地平，用于制备新型抗高血压药。
技术介绍
最近的研究表明，在15岁以上地人群高血压病的发生率为18.8％，我国的高血压病人达1.6亿。高血压的直接并发症有脑血管意外、肾功能衰竭、心力衰竭等。并有大量证据表明，高血压患者容易并发冠心病。这些并发症，大多可致死、至残。总体上讲，高血压人群的平均寿命较正常人群缩短15～20年。恶性高血压如不经治疗，可在一年内死亡。国外的一些大规模的研究表明高血压病人的收缩压每降低10-14mmHg和舒张压每降低5-6mmHg，可使脑卒中减少2/5，冠心病减少1/6，人群总的主要心血管事件减少1/3。我们国家几项临床研究表明，收缩压每降低9mmHg和舒张压每降低4mmHg，可使脑卒中减少36％，冠心病减少3％，人群总的主要心血管事件减少34％。因此，世界各国都在大力研究高血压病，研制抗高血压药物。理想的抗高血压药应具备以下三方面的条件。1、疗效确切。包括降压作用确切，能稳定降压，具有终末器官保护作用，覆盖面要广，对绝大部分高血压病人应有效。2、病人依从性好。要求药物的不良反应要少，即毒性低、副作用轻、病人能很好地耐受，生活质量不受影响。此外，要求服用方便，最好每天一次。3、价格低廉。要使社会能够承受抗高血压治疗所产生的经济负担。用高效、低毒、经济来衡量，目前所有的抗高血压药物均只能符合其中的一两条。例如目前常用的一些廉价药物，多数是短效药(而短效药将在以后陆续被淘汰)，多数没有明确的器官保护作用，多数不能稳定降压，有些反而使血压波动性增高。而目前上市或进口的一些新产品，疗效不错，但价格昂贵，无法推广。当前临床四类一线药物的联合应用比较广泛，虽然也取得了较好的疗效，但加重了病人的经济负担，且剂量过大，病人服药次数、粒数过多，病人依从性差，增大了发生毒副作用的可能性。根据上述情况和我们的体会，单药很难同时具备以上3点。因此，研制新的复方降压药势在必行。
技术实现思路
本专利技术将氨氯地平(amlodipine，Aml)与阿替洛尔(atenolol，Ate)组合成复方制剂。经实验研究，确定在每制剂单位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)0.5~5mg，阿替洛尔在5~25mg范围内，两者的含量(以氨氯地平计)为1∶10～2∶10，最佳比例为1∶10。该新型复方降压制剂充分利用了钙离子拮抗剂和β受体阻断剂药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点作用达到协同降压效果，不仅具有单独使用氨氯地平的同等降压功效，而且降低了氨氯地平的服用剂量达2.5~5倍，减少了副作用，改善了患者的顺应性。动物实验证明，这种组合不仅在主要药效学方面(降压)有很强的协同作用，在稳定血压(降低血压波动性)和器官保护方面也有很好的协同作用，因而可用于制备新型的复方抗高血压药物。具体实施例方式1.急性抗高血压动物实验。本实验采用计算机化清醒自由活动大鼠血压连续监测技术，观察氨氯地平和阿替洛尔单次给药对自发性高血压大鼠(SHR)第24小时的血压控制的协同作用。二药的协同作用采用“概率和法”。概率和法(probability sum test)又叫q检验。试验结果表明，当氨氯地平与阿替洛尔以1∶10的比例联用时，具有明显的协同作用。氨氯地平和阿替洛尔对SHR给药后第24小时的血压降低具有协同作用，这种协同作用发生在当阿替洛尔∶氨氯地平为10∶1时(表2)。表1.阿替洛尔和氨氯地平单用和合用对一小时血压和心动间期的影响。第一天和第二天分别指给药当天和给药后第二天；一小时指9:00-10:00；Ate指阿替洛尔；Aml指氨氯地平。数据为平均数±SD。*P＜0.05第二天vs第一天。表2.阿替洛尔(Ate)和氨氯地平(Aml)协同降压作用的判定。PATE＝2/8指阿替洛尔组共有8只SHR，其中2只为有效反应者，余6只为无效反应者，其余类推。2.长期抗高血压实验。本实验采用计算机化清醒自由活动大鼠血压连续监测技术，观察氨氯地平和阿替洛尔长期给药对降低自发性高血压大鼠(SHR)24小时血压和血压波动性的协同作用。试验发现，长期治疗对血压和血压波动性的降低2药有显著的协同作用(表5)。结论氨氯地平和阿替洛尔以1∶10的比例长期(4个月)治疗对SHR的24小时血压和血压波动性的降低均具有协同作用。表3.阿替洛尔和氨氯地平长期(4个月)治疗对SHR血压和心动间期的影响。数据为平均数±SD。 *P＜0.05，**P＜0.01 vs对照组。表4.阿替洛尔和氨氯地平长期治疗对SHR 24小时血压和心动间期波动性的影响。数据为平均数 ±SD。*P＜0.05；**P＜0.01 vs对照组。表5.阿替洛尔和氨氯地平单用和合用对24小时血压波动性的影响。Ate指阿替洛尔；Aml指氨氯地平。PATE＝4/10指阿替洛尔组共有10只SHR，其中4只为有效反应者，余6只为无效反应者，其余类推。P与q详见方法学部分。3.长期治疗的器官保护作用。连续给药4个月并测量血压等血流动力学指标后，处死动物。取出心、肾、主动脉、脑等主要器官做大体测量和各种病理学检查。结果表明，无论是反映左心室肥厚、主动脉肥厚、肾小球损伤的各项指标以及总的终末器官损伤评分，阿替洛尔与氨氯地平单用均未能显示显著的改善作用，而联合用药对各项指标均有不同程度的改善作用(表6，7)。用q值试验也显示良好的协同作用(表8)。实验结论。阿替洛尔与氨氯地平联合(10∶1)长期(4个月)治疗对SHR的终末器官具有协同保护作用。表6阿替洛尔和氨氯地平长期给药对心脏的协同保护作用。数据为平均数±SD。*P＜0.05，**P＜0.01 vs对照组。HW心脏重；BW体重；LVW左心室重；RVW右心室重；LVT左心室厚；RVT右心室厚。表7.阿替洛尔和氨氯地平长期给药对肾脏和血管的协同保护作用。数据为平均数±SD。*P＜0.05，**P＜0.01 vs对照组。AW主动脉重；Length长度；RKW右肾重；BW体重；RCT肾皮质厚；RMT肾髓质厚；GSS肾小球硬化指数。表8.阿替洛尔和氨氯地平长期治疗对SHR器官保护的协同作用。Ate指阿替洛尔；Aml指氨氯地平。PAte＝2/10指阿替洛尔组共有10只SHR，其中2只为有效反应者，余8只为无效反应者，其余类推。指标的缩写见表6，7注解。下面结合实例详细说明本专利技术，这些实例只是用于举例说明目的，并没有限制本专利技术的范围实施实例每剂量单位苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)阿替洛尔1∶10辅料(包括赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等)适量制成片剂或胶囊工艺流程将主药与各个辅料分别过筛，按照处方量称取主药与赋形剂，混合均匀，加入崩解剂，混匀，加入黏合剂制软材，过筛制粒。颗粒干燥。整粒，加入润滑剂，混匀，压片或者装胶囊。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂内含有氨氯地平、阿替洛尔以及药学上可接受的载体，所述的氨氯地平为苯磺酸盐、马来酸盐、药学上可接受的其它盐类或其混合物。所述苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计）与阿替洛尔的含量比为１∶１０～２∶１０。

【技术特征摘要】
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂内含有氨氯地平、阿替洛尔以及药学上可接受的载体，所述的氨氯地平为苯磺酸盐、马来酸盐、药学上可接受的其它盐类或其混合物。所述苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)与阿替洛尔的含量比为1∶10～2∶10。2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于含有苯磺酸氨氯地平。3.如权利要求1所述的复方降压制剂，在每制剂单位含苯磺酸氨氯地平0.5～5mg，阿替洛尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏定冯，张宇，徐立平，宋鸿鹏，殷安凡，吴涛，
申请(专利权)人：北京双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]