本发明专利技术属于医药技术领域，本发明专利技术提供一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物，其复方马来酸依那普利药物组合物及制备方法，将氢氯噻嗪固体溶解于水中，滴加无水乙醇与三氯甲烷的混合溶剂，保温搅拌，降温，保温搅拌，过滤，洗涤，真空干燥，得到氢氯噻嗪晶体化合物，收率高，纯度高，水溶性好，质量稳定；本发明专利技术还提供一种含稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方马来酸依那普利药物组合物及其制备方法，采用该制剂配方及制剂工艺制得的复方依那普利氢氯噻嗪药物组合物质量稳定，易于产业化实施。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体的说涉及稳定的氢氯噻嗪晶体化合物、其复方依那普 利氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法。
技术介绍
高血压病在全球患病率很高，无论是发达国家还是发展中国家，原发性高血压影 响了 25%~35%的成年人，特别是西方，已占成人人口的1/3,而在70岁以上的人群中则占 到60%~70%。在全世界则约有10亿人，其心、脑、肾是高血压损伤的重要靶器官。高血 压病不仅是心脑血管疾病的重要危险因素，其增加心力衰竭、肾衰竭及左心室肥大的危险， 并且造成患者严重的经济负担。在心脑血管疾病死亡中约30%~40%是由于高血压引起。 脑卒中每年新发病率按 150万人计算需要1L 25亿元医疗费用，每年直接与间接经济损失 约100亿元。高血压的控制是全球范围内的重大公共卫生问题，降低血压可有效降低心、脑 血管疾病的发生和死亡，大型前瞻性临床试验荟萃分析表明，收缩压平均下降10~12mmHg 或舒张压平均下降5~6mmHg，3~5年内脑卒中、心脑血管病死亡率与冠心病事件分别减 少38%、20%与16%，因此控制血压成为心脑血管等慢性病防治的重要措施。40余年来虽 高血压防治取得巨大进展，但与血压密切相关的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒 中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控 制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心。另一原因，高血压知晓率低，部分地区医疗 卫生知识与技能过时、落后，与国际先进水平存在巨大差异。高血压治疗的最终目标是减少 心、脑、肾等并发症的发生率和死亡率。目前高血压病的患病率高，患病人数多，卫生资源投 入大，在我国大多数老年人经济来源不足，高血压病又是一种终身疾病，需要长期规律地服 药治疗，更应注重经济实惠。因此，开发既有效安全又经济节约的降压药物，对于我国高血 压病的防治工作将产生重大意义。 高血压的治疗目的是将患者血压降至正常范围或可接受水平，减少心、脑、肾等靶 器官功能损害，同时最大限度减少降压所带来的副作用，以及提高价效比，降低治疗成本， 提高高血压病人服药率及控制率，推广适合国情的用药方案。目前我国高血压治疗率为 28. 2%，血压控制率仅为8. 1%，但医疗费用却不断增加，国外学者Ambrosion和Costa提 出，一个社会迟早要决定健康的花费，而且要知道哪种治疗费效最好，还要知道从经济学的 角度哪些疾病值得大规模治疗。从传统的以降低总外周血管阻力为着眼点的降压理论到通 过改善动脉弹性，选择性地降低收缩压并缩小脉压等新的理论观点，高血压治疗科学合理 选择降压药物的研宄从未曾停止过。最近研宄结论，确切降压、稳定血压和阻断RAS是抗高 血压治疗应考虑的三大要素。研宄证明：单一药物治疗最大缺陷是仅能控制30%的血压， 对重度高血压效果更差。现用的多数降压药量曲线水平，如果效果不好需要再增加剂量，其 疗效却增加不多，且不良反应可能呈对数级（π2)增加，同时因短暂血压下降，激活了交感 神经系统-肾素-血管紧张素-醛固酮系统（SNS-RAAS)而抵消降压效果并产生负性效果。 联合用药可以防止单药治疗时血压降低触发的代偿性反应对靶器官的损害，并防止从夜间 较低血压到深夜醒觉时或到清晨血压突然升高而导致的血管壁受损，且一旦斑块破裂导致 突然卒中、心脏病发作或猝死（CVD)事件的发生。因此，合理地联合应用抗高血压药物在高 血压的治疗中尤其重要。 由于ACEI明确的降压效果以及对靶器官的保护作用，ACEI被JNC7首次推荐作为 单纯高血压或1期高血压患者的一线用药，并且是唯一拥有全部6个强制性适应症（心力 衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防中风复发）的抗高血压药物， 除非有禁忌证或不能耐受，必须长期、足量使用。ACEI不是病因治疗，也不是症状治疗，而 是干预发病机制治疗，阻滞了心肾事件链，具有划时代意义。依那普利是第二代不含巯基 的长效血管紧张素转换酶抑制剂，其抑制作用是卡托普利的三倍，口服易吸收，不受食物影 响，它作为一种前体药物在肝脏中迅速被水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧 张素转换酶抑制剂作用，从而使血管紧张素 I不能转换为血管紧张素 II。其降压机制除减 少血管紧张素 II生成，减慢缓激肽降解，增加前列腺素合成外，还与血管内皮功能恢复，内 皮舒张因子生成增加有关。ACEI能逆转左心室肥厚，对心肾有保护作用。依那普利具有较 高的降压谷/峰比值，疗效随着剂量的增高而升高。抗高血压药物联合应用中，应用最广泛 的是利尿剂。利尿剂是广泛应用的抗高血压一线药物，并且业已证明可减少心血管病的发 病和死亡，减少总死亡率。JNC-7推荐噻嗪类利尿剂为基础的联合用药，该类利尿剂与ACEI 和ARB都有良好的协同作用，利尿剂能激活RAAS，从而使作用于RAAS的ACEI作用更明显； 能减少血容量，减轻心脏负担。氢氯噻嗪是一种常用的噻嗪类利尿剂，不仅可使ACEI起效 迅速和作用增强，而且能利尿排钠，对盐敏感性高血压、合并肥胖和老年人高血压患者均有 较强的降压效应。小剂量氢氯噻嗪不仅具有降压作用，而且，90年代以来的大规模临床试验 证明是有效和安全的，与其他类降压药同时应用可增加降压效果。 马来酸依那普利 英文名为：Enalapril Maleate ; 化学名为：N--L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸 盐； 理化性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，微有引湿性；在甲醇中易溶，在水中 略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶； 化学式！C2tlH28N3O5 · C4H4O4; 分子量：492. 52g/mol ; CAS 号：76095-16-4 ; 化学结构：【主权项】1. 一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物具有I 个结晶水，所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射在 2Θ 为 11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1。、24.8°、25.0°、26.2°、 28. 0°、38. 0°显示有特征峰，其结构式如式I所示：2. 根据权利要求1所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体 化合物的制备方法为：先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为 50±5°C、优选50-55°C，条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后， 继续保温搅拌30分钟，降温至30 ± 2°C，优选30-32°C，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤， 滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。3. 根据权利要求2所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的三氯甲烷与无水 乙醇的体积比为1:1-1. 75,优选1:1-1. 5,更优选1:1-1. 25。4. 根据权利要求2所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的三氯甲烷与无水 乙醇的流加的速度为I-IOml/分钟，优选2-5ml/分钟。5. 根据权利要求2所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的流加三氯甲烷与 无水乙醇时搅拌速度为10-60转/分钟，优选10-30转/分钟。6. -种含权利要求1所述的氢氯噻本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物具有1个结晶水，所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其结构式如式Ⅰ所示：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张旻，
申请(专利权)人：张旻，
类型：发明
国别省市：天津;12
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