含有阿替洛尔和氨氯地平的复方制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种含有阿替洛尔和氨氯地平的复方制剂，特别是复方双层片剂，其中，第一层片含药用有效量的阿替洛尔为12.5mg和第二层片含药用有效量的氨氯地平含量为5mg。该制剂能够均匀、有效的溶出，并且稳定性好，具有良好的临床效果和较低的不良反应发生率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种含有阿替洛尔和氨氯地平的复方制剂，特别是复方双层片剂，该制剂具有良好的临床效果和较低的不良反应发生率。
技术介绍
高血压是一种临床常见病，多发病，是多种心血管疾病的重要危险因素，并影响心、肾等脏器生理功能，最终导致其功能衰竭。对于不同种族和年龄的高血压群体，其血压的降低，均可有效的减少心血管疾病的发生。据统计，我国高血压病人有1.6亿，2002年我国人群高血压的知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，而美国2000年人群高血压的知晓率为70%，服药率为59%，控制率为34%，与美国相比还有很大差距，我国高血压病的防治任务在现阶段仍是医 药工作者面临的重大问题之一。高血压病的发病机制及其病程中的病理变化非常复杂。临床上，降低血压并预防其并发症的发生，是治疗高血压病的最终目标。长期以来，人们一直在探索用药剂量小且毒副作用低的抗高血压药物。单方抗高血压药物虽可以有效降低血压，但往往由于降压机制单一，不能很好的兼顾治疗其它发病机制诱发的疾病，存在一定的弊端。从世界范围来看，新型降压药物还没有令人兴奋的新化合物出现，从药物创新的角度，新的复方药物创新与新的化合物创新具有同等的重要性。从高血压病的病理机制来看，高血压病具有多因素、多靶点的致病特点，单一用药一般仅可控制40% 60%甚或更少患者的血压。美国高血压治疗指南第七版和《欧洲高血压治疗指南》2007版，均明确指出为了达到目标血压，大部分患者需要使用一种以上的药物联合治疗。联合用药通过使用两种或多种作用机制不同的降压药物，作用于多个靶点产生协同降压作用，在更有效控制血压的同时发挥器官保护作用，降低心血管并发症的出现。复方抗高血压药物，采用不同的降压机制、通过各组分合理配比，可以在降低剂量的同时有效降低血压并降低功能器官的损伤。固定配比的小剂量复方降压药是高血压治疗的重要途径之一，可以改善我国高血压病治疗率、控制率较低的局面，可以使不良反应发生率下降，临床应用高效、顺应性好，性价比好。复方氨氯地平片是二氢吡啶类钙离子拮抗剂氨氯地平和β受体阻滞剂阿替洛尔组成的复方降压药。阿替洛尔为长效、选择性P1肾上腺素受体阻滞药，对血管及支气管平滑肌的β 2受体抑制较弱。无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。氨氯地平通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞，直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，扩张冠状动脉尤为明显，具有抗高血压和缓解心绞痛的作用。本专利技术对氨氯地平和阿替洛尔双层片的规格和处方进行了完整的药学、临床的深入研究。在进行的一项临床多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、4X3析因设计临床试验中，对氨氯地平和阿替洛尔临床使用剂量进行了进一步筛选，发现阿替洛尔和氨氯地平含量比为12.5mg:5mg的复方片剂具有良好的临床治疗效果和低的不良反应发生率，同时，专利技术人对阿替洛尔和氨氯地平双层片制剂处方进行了优化处理，有效地保证了阿替洛尔和氨氯地平2种成分的均匀、有效的溶出和制剂稳定性。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供一种复方制剂，其包括:氨氯地平或其药用盐、阿替洛尔以及药学上可接受的赋形剂或辅料，其中氨氯地平或其药用盐(以碱基氨氯地平计)与阿替洛尔的重量比为4:10 ；优选地，该制剂为复方双层片剂，其包括:第一片层，其中含有阿替洛尔12.5mg,以及药学上可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中含有氨氯地平或其药用盐5mg (以碱基氨氯地平计)，以及药学上可接受的赋形剂或辅料。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，其中，所述的氨氯地平药用盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平或其他可药用的氨氯地平盐，优选为苯磺酸氨氯地平。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，其中，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料为选自磷酸氢钙、微晶纤维素、聚维酮K-30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种；其中，所述的磷酸氢钙可以为无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，其中，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下:磷酸氢钙10 165mg，微晶纤维素20 165mg,聚维酮K-300 3mg,羧甲基淀粉钠5 15mg,硬脂酸镁0.5 1.5mg。 优选地，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下:磷酸氢钙60 120mg，微晶纤维素60 102mg，聚维酮K-300.5 3mg，羧甲基淀粉钠8 12mg，硬脂酸镁0.5 1.5mg。更优选地，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下:磷酸氢隹丐120mg、102mg或60mg,微晶纤维素60mg、102mg,聚维酮K_301mg,羧甲基淀粉钠IOmg,硬脂酸镁lmg。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，其中，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料为选自磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种。优选地，所述的磷酸氢钙为无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，其中，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下:磷酸氢钙O 30mg，微晶纤维素30 90mg,羧甲基淀粉钠I 3mg,硬脂酸镁0.5 1.5mg。优选地，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下:磷酸氢钙O 30mg,微晶纤维素60 90mg,羧甲基淀粉钠I 3mg,硬脂酸镁0.5 1.5mg。更优选地，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下:磷酸氢隹丐O或30mg,微晶纤维素60或90mg,羧甲基淀粉钠2mg,硬脂酸镁lmg。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，所述的第一片层和/或第二片层为速释片或缓控释片。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，其中所述的片剂为素片或薄膜包衣片；优选地，所述的片剂为膜包衣片；更优选地，所述的包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、吐温-80、滑石粉、二氧化钛中的一种或多种。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，其中阿替洛尔和/或氨氯地平在0.01mol/L盐酸的溶出介质中，采用中国药典(2010年版)附录中第二法(浆法)测定，溶出度(30min) >60，溶出度(45min) >75。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的复方制剂，所述的第一片层和/或第二片层中还含有其他类型抗高血压药物，例如替米沙坦、氢氯噻嗪、依那普利、贝那普利等其他类型抗高血压药物。本专利技术的第二方面提供本专利技术第一方面任一项所述的复方制剂的制备方法，其中，第一片层的制备方法为将阿替洛尔粉碎过60目或80目筛，优选过80目筛，与辅料混合后，用湿法制粒工艺制粒，第二片层的制备方法为粉末直接压片法。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第二方面所述的制备方法包括如下步骤:1、第一片层(阿替洛尔层)制粒，采用湿法制粒工艺:·用50%乙醇作溶剂，将聚维酮K-30配成1.4-1.6%浓度的聚维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方制剂，其包括：氨氯地平或其药用盐、阿替洛尔以及药学上可接受的赋形剂或辅料，其中氨氯地平或其药用盐（以碱基氨氯地平计）与阿替洛尔的重量比为4：10；优选地，该制剂为复方双层片剂，其包括：第一片层，其中含有阿替洛尔约12.5mg，以及药学上可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中含有氨氯地平或其药用盐约5mg（以碱基氨氯地平计），以及药学上可接受的赋形剂或辅料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴涛，黄晶晶，潘阳，邱彤，雷丽，郗砚彬，刘雅娣，营亚萍，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：