本发明专利技术属于分析检测技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法。本发明专利技术提供了一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法，利用GC法测定舒更葡糖钠原料药或注射液中致突变杂质，专属性、检测限及定量限、线性范围、准确度、精密度、稳定性均符合《中国药典》要求。本发明专利技术是根据舒更葡糖钠化合物的特点进行方法开发，通过在对照品溶液配制过程中引入γ‑环糊精或通过稀释降低供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度，消除舒更葡糖钠作为γ‑环糊精衍生物，遇水溶胀后导致的基底效应，能够有效改善舒更葡糖钠遇水溶胀后对其可能含有的致突变杂质检测的影响，有效提高检测方法的灵敏度和准确性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于分析检测，具体涉及一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法。
技术介绍
1、舒更葡糖钠(sugammadex sodium)是一种选择性肌松药拮抗剂，在原料药生产过程中，使用γ-环糊精经全氯代反应得到全氯代伽马环糊精，全氯代伽马环糊精通过与巯基丙酸盐反应生成舒更葡糖钠。该路线会产生一定品类的致突变杂质，舒更葡糖钠原料药可能潜在的具有遗传毒性警示结构的杂质包括氯乙烷、乙醛和丙烯酸乙酯等。
2、舒更葡糖钠注射液，在生产过程中需经过121℃灭菌工艺，在灭菌工艺过程中会产生降解杂质丙烯酸，丙烯酸通过与舒更葡糖钠原料药中残留乙醇反应产生丙烯酸乙酯。考虑到舒更葡糖钠为拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的急救用药，其最大人体推荐剂量mrhd为16mg/kg，根据ema《遗传毒性杂质限度指导原则》中短期用药毒理学关注阈值(即ttc＝120μg/d)丙烯酸乙酯需按照125μg/g进行控制。
3、致突变杂质，在较低水平时也有可能直接引起dna损伤，导致dna突变，从而引发癌症的dna反应性物质，已经成为医药研发和上市过程中关注的重点。因此，亟需开发一种舒更葡糖钠原料药和舒更葡糖钠注射液中致突变杂质的检测方法。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法。本专利技术的检测方法，适用于舒更葡糖钠原料药和注射液中致突变杂质的检测，专属性、检测限及定量限、线性范围、准确度、精密度和稳定性，均符合《中国药典》要求。
>2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：3、本专利技术提供了一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法，包括以下步骤：
4、将舒更葡糖钠样品和水混合，得到供试品溶液；所述舒更葡糖钠样品包括舒更葡糖钠原料药或舒更葡糖钠注射液；
5、提供致突变杂质的对照品溶液，所述致突变杂质包括氯乙烷、乙醛和丙烯酸乙酯中的一种或多种；
6、将所述供试品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱检测，根据得到的峰面积，得到所述致突变杂质的含量；
7、所述气相色谱检测的条件包括：色谱柱为极性毛细管柱；程序升温，起始温度40～50℃；进样口温度：190～210℃；载气：氮气或氦气，流速：1～2ml/min；检测器：fid，检测器温度：210～230℃；顶空进样，顶空平衡温度：70～90℃，平衡时间：20～30min，进样量：1ml。
8、优选的，所述供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度为10～30mg/ml。
9、优选的，所述对照品溶液中还包括γ-环糊精。
10、优选的，所述γ-环糊精的质量为所述供试品溶液中舒更葡糖钠质量的80～120％。
11、优选的，所述供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度为60～100mg/ml。
12、优选的，所述程序升温包括：起始柱温为40℃，以10℃/min的升温速率升温至100℃，保持2min后，以30℃/min的升温速率升温至150℃。
13、优选的，所述色谱柱包括聚乙二醇色谱柱。
14、优选的，所述对照品溶液中氯乙烷的浓度为0.0494～19.76μg/ml。
15、优选的，所述对照品溶液中乙醛的浓度为0.02414～24.08μg/ml。
16、优选的，所述对照品溶液中丙烯酸乙酯的浓度为0.06783～20.07μg/ml。
17、本专利技术提供了一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法，包括以下步骤：
18、将舒更葡糖钠样品和水混合，得到供试品溶液；所述舒更葡糖钠样品包括舒更葡糖钠原料药或舒更葡糖钠注射液；
19、提供致突变杂质的对照品溶液，所述致突变杂质包括氯乙烷、乙醛和丙烯酸乙酯中的一种或多种；
20、将所述供试品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱检测，根据得到的峰面积，得到所述致突变杂质的含量；
21、所述气相色谱检测的条件包括：色谱柱为极性毛细管柱；程序升温，起始温度40～50℃；进样口温度：190～210℃；载气：氮气或氦气，流速：1～2ml/min；检测器：fid，检测器温度：210～230℃；顶空进样，顶空平衡温度：70～90℃，平衡时间：20～30min，进样量：1ml。
22、本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：
23、本专利技术提供了一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法，利用gc法测定舒更葡糖钠待测样品中致突变杂质，舒更葡糖钠样品被水稀释后，舒更葡糖钠的含量降低，可以消除舒更葡糖钠作为γ-环糊精衍生物遇水溶胀后导致的基底效应，检测方法操作便捷，方法专属性、检测限及定量限、线性范围、准确度、精密度、稳定性均符合《中国药典》要求，适用于舒更葡糖钠原料药和注射液中致突变杂质的检测。
24、进一步地，本专利技术根据舒更葡糖钠化合物为γ-环糊精衍生物(舒更葡糖钠生产以γ-环糊精为原料，经全氯代反应得到全氯代伽马环糊精，再通过与巯基丙酸盐反应生成舒更葡糖钠)的特点进行方法开发，通过在对照品溶液配制过程中引入γ-环糊精，消除舒更葡糖钠作为γ-环糊精衍生物遇水溶胀后导致的基底效应，能够有效改善舒更葡糖钠遇水溶胀后对可能含有的致突变杂质检测的影响，有效提高检测方法的灵敏度和准确性。针对舒更葡糖钠原料药及注射液的关键致突变杂质丙烯酸乙酯的回收率范围为86.21～101.4％，其他致突变杂质氯乙烷和乙醛的回收率范围为102.4～109.6％；本专利技术的检测方法灵敏度高，氯乙烷的检测限为0.25μg/g，乙醛的检测限为0.1μg/g，丙烯酸乙酯的检测限为0.3μg/g。
25、进一步地，舒更葡糖钠注射液被水稀释后，供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度为10～30mg/ml，可以进一步消除舒更葡糖钠作为γ-环糊精衍生物遇水溶胀后导致的基底效应，进一步提高检测结果的准确性。
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【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度为10～30mg/mL。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中还包括γ-环糊精。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述γ-环糊精的质量为供试品溶液中舒更葡糖钠质量的80～120％。
5.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度为60～100mg/mL。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述程序升温包括：起始柱温为40℃，以10℃/min的升温速率升温至100℃，保持2min后，以30℃/min的升温速率升温至150℃。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱包括聚乙二醇色谱柱。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中氯乙烷的浓度为0.0494～19.76μg/mL。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中乙醛的浓度为0.02414～24.08μg/mL。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中丙烯酸乙酯的浓度为0.037～20.07μg/mL。
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【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠中致突变杂质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度为10～30mg/ml。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中还包括γ-环糊精。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述γ-环糊精的质量为供试品溶液中舒更葡糖钠质量的80～120％。
5.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液中舒更葡糖钠的浓度为60～100mg/ml。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述程序升温包...
【专利技术属性】
技术研发人员：马彧博，贾小兰，许俊博，王加，高枫，王灵丽，韩彬，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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