【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种环磷酰胺制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、环磷酰胺(cyclophosphamide)，化学名为p-[n,n-双(氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-p-氧化物一水合物，分子式为c7h15cl2n2o2p·h2o，分子量为279.10，熔点为45-53℃，环磷酰胺为白色结晶或结晶性粉末，在室温中稳定，溶于水，易溶于乙醇。
2、环磷酰胺为氮芥类烷化剂，是一种用于治疗成人和儿童的常用烷化剂类抗肿瘤药物，环磷酰胺在体外没有抗肿瘤作用，进入人体后，先在肝脏通过微粒体氧化酶转化为醛磷酰胺，但醛磷酰胺不稳定，在肿瘤细胞中分解为磷酰胺氮芥和丙烯醛，磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有一定的杀伤作用，干扰dna和rna的功能，尤其是dna的功能。临床上环磷酰胺可有效治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、结肠癌、支气管癌和肺癌等。
3、目前市售的环磷酰胺剂型有胶囊剂、片剂(糖衣片)和注射剂，其中，现有环磷酰胺片剂主要存在以下缺点：(1)片剂中环磷酰胺成分含量较高，每片片剂中的环磷酰胺的量是针对于大龄儿童或成年人，不适用于低龄儿童，目前，低龄儿童用药时需要将片剂掰开使用或者研磨成粉末后再分次使用，无法确保精确用药，影响疗效；(2)环磷酰胺片剂在联合用药时，需适当降低环磷酰胺的含量，而现有的片剂含量普遍较高，无法确保精确用药；(3)环磷酰胺片剂中辅料种类较多，对于低龄儿童用药患者存在安全性的风险；(4)环磷酰胺片剂的尺寸较大，不适用于低龄儿童和吞咽困难的患者。
1、本专利技术中的微片均指环磷酰胺微片。
2、为了克服上述现有技术存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供一种环磷酰胺制剂。
3、本专利技术的目的之二在于提供一种环磷酰胺制剂的制备方法。
4、本专利技术的目的之三在于提供一种环磷酰胺制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
5、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
6、本专利技术的第一个方面提供了一种环磷酰胺制剂，所述环磷酰胺制剂包括硬胶囊本体和环磷酰胺微片，所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中，所述环磷酰胺微片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；所述片芯包括以下质量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，润滑助剂0.5～5份。
7、优选地，所述环磷酰胺的重量份为10～21份。
8、优选地，所述填充剂的重量份为70～80份。
9、优选地，所述润滑助剂的重量份为1.5～4.5份。
10、优选地，所述微片的直径为2～3mm，高度为1.5-4mm，径高比为0.8-1.2，硬度为10-40n，片重为6-30mg。进一步优选地，所述微片的直径为2.8～3mm，高度为2.5～3.5mm，径高比为0.9～1.1。径高比是指微片直径与微片高度的比值。对于微片而言，微片的尺寸越小，越难压制成型，微片的硬度也相对较低，因此，相对于普通的片剂而言，微片加工难度更高，更难压制成型，微片制作时对制作工艺、微片的配方等均有较高的要求，否则很难使微片具有较高的硬度、较好的含量均匀性。
11、优选地，每个所述微片中，环磷酰胺的含量为1～5mg。
12、优选地，所填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的至少一种；进一步优选地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的至少两种；更进一步优选地，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物、微晶纤维素和磷酸氢钙的混合物。
13、优选地，所述填充剂中包括微晶纤维素和乳糖，所述微晶纤维素和乳糖的质量比为(1～2)：1。所述微晶纤维素在本专利技术中作为填充剂和崩解剂使用。当微晶纤维素与乳糖的质量比在该范围内，有利于提升微片的可压性，提高微片的加工性能。
14、优选地，所述润滑助剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。
15、优选地，所述润滑助剂包括0.5～2份的润滑剂和1～3份的助流剂；所述润滑剂和助流剂分别选自滑石粉、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种，且润滑剂和助流剂的成分不同；进一步优选地，所述润滑助剂包括0.5～2份的硬脂酸镁和1～3份的滑石粉。
16、优选地，所述片芯还包括粘合剂1～6份；进一步优选地，所述片芯还包括粘合剂4～6份。
17、优选地，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄原胶中的至少一种。进一步优选地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素。
18、优选地，所述片芯还包括崩解剂4～8份。当填充剂的成分为乳糖和微晶纤维素时，微晶纤维素可以作为崩解剂使用，此时，无需再添加崩解剂。当填充剂中不含微晶纤维素时，需要添加崩解剂。
19、优选地，所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的至少一种。
20、优选地，所述包衣层的材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇中的至少一种；进一步优选地，所述包衣层的材料为聚乙烯醇。
21、优选地，以所述微片的总质量百分数为100％计，所述包衣层的质量百分数为2～4％。
22、优选地，所述片芯包括以下重量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，崩解剂4～8份，粘合剂1～6份，助流剂1～3份、润滑剂0.5～2份；进一步优选地，所述片芯包括以下重量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，崩解剂4～8份，粘合剂4～6份，助流剂1～3份、润滑剂0.5～2份。
23、本专利技术的第二个方面提供了本专利技术第一个方面提供的环磷酰胺制剂的制备方法，包括以下步骤：将片芯的各组分混合，然后经湿法制粒后压片或不经过制粒直接压片，然后在片芯表面进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得。
24、优选地，所述制备方法包括以下步骤：
25、(1)将环磷酰胺、填充剂、任选加入的崩解剂、任选加入的粘合剂混合，然后与水混合后湿法制粒，干燥，得到干颗粒；
26、(2)将所述干颗粒与润滑助剂混合，得到总混颗粒；再将所述总混颗粒压片，然后进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得。
27、优选地，所述步骤(1)中的干燥温度不超过40℃。
28、优选地，所述干颗粒中水的质量百分数不超过4％。
29、优选地，所述制备方法中包衣步骤的温度不超过40℃。
30、优选地，所述制备方法包括以下步骤：
31、将环磷酰胺、部分填充剂、任选加入的崩解剂、部分润滑助剂混合，然后与剩余填充剂、剩余润滑助剂混合，得到总混本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种环磷酰胺制剂，其特征在于：所述环磷酰胺制剂包括硬胶囊本体和环磷酰胺微片，所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中，所述环磷酰胺微片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；所述片芯包括以下质量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，润滑助剂0.5～5份。
2.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述环磷酰胺微片中环磷酰胺的含量为1～5mg；所述环磷酰胺微片的直径为2～3mm，高度为1.5-4mm，径高比为0.8-1.2，硬度为10-40N，片重为6-30mg。
3.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的至少一种；
4.根据权利要求1或3所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述填充剂中包括微晶纤维素和乳糖，所述微晶纤维素和乳糖的质量比为(1～2)：1。
5.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述片芯还包括粘合剂1～6份，和/或，崩解剂4～8份。
6.根据权利要求5所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述粘合剂选自聚
7.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述包衣层的材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇中的至少一种。
8.根据权利要求1或7所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：以所述环磷酰胺微片的总质量百分数为100％计，所述包衣层的质量百分数为2～4％。
9.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述润滑助剂包括0.5～2份的润滑剂和1～3份的助流剂；所述润滑剂和助流剂分别选自滑石粉、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种，且润滑剂和助流剂的成分不同。
10.权利要求1～9任一项所述的环磷酰胺制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将片芯的各组分混合，然后经湿法制粒后压片或不经过制粒直接压片，然后在所述片芯表面进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得。
11.根据权利要求10所述的环磷酰胺制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
12.根据权利要求11所述的环磷酰胺制剂的制备方法，其特征在于：所述总混颗粒中粒径为80目以上的颗粒的质量百分数不超过30％；
13.权利要求1～9任一项所述的环磷酰胺制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、结肠癌、支气管癌或肺癌。
15.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述药物为儿童用药物或吞咽困难患者用药物。
...【技术特征摘要】
1.一种环磷酰胺制剂，其特征在于：所述环磷酰胺制剂包括硬胶囊本体和环磷酰胺微片，所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中，所述环磷酰胺微片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；所述片芯包括以下质量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，润滑助剂0.5～5份。
2.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述环磷酰胺微片中环磷酰胺的含量为1～5mg；所述环磷酰胺微片的直径为2～3mm，高度为1.5-4mm，径高比为0.8-1.2，硬度为10-40n，片重为6-30mg。
3.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的至少一种；
4.根据权利要求1或3所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述填充剂中包括微晶纤维素和乳糖，所述微晶纤维素和乳糖的质量比为(1～2)：1。
5.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述片芯还包括粘合剂1～6份，和/或，崩解剂4～8份。
6.根据权利要求5所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄原胶中的至少一种；
7.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述包衣层的材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇中的至少一种。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨昊，赵宏伟，杨保姣，刘博铭，刘清梁，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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