一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，具体涉及一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法。本发明专利技术首先将利格列汀和盐酸二甲双胍的原料分别预先混合，形成利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料，然后对利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料进行压片，通过该工艺有效阻隔利格列汀与盐酸二甲双胍或不相容辅料的接触，解决了利格列汀稳定性差的问题。进一步的，本发明专利技术限定所述利格列汀的D

【技术实现步骤摘要】
一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法。

技术介绍

[0002]肠促胰岛素具有促进β
‑
细胞分化和抑制胃排空等多种功能，被认为是治疗糖尿病很有前景的新药之一。但是，人体内的二肽基肽酶4可以快速地使肠促胰岛素失活，因此其应用受到限制。
[0003]二肽基肽酶4抑制剂可以成功抑制二肽基肽酶4活性，促进β
‑
细胞再生，抑制β
‑
细胞凋亡，因此二肽基肽酶4已经成为了治疗Ⅱ型糖尿病新的靶点，二肽基肽酶4抑制剂成为治疗糖尿病的新药。利格列汀是一种选择性二肽基肽酶4抑制剂，单用或与其他降糖药物联用，均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效作用。
[0004]但是，利格列汀原料药分子中含有伯胺，伯胺易与还原糖的醛基、活性羰基和羧酸官能团等反应，因此，利格列汀与多种常用赋形剂不相容，如微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖以及麦芽糊精。同时，二甲双胍以盐酸盐形式存在，呈弱酸性，而强制降解实验显示，利格列汀在酸性条件下并不稳定。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法，本专利技术提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片稳定性好。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法，包括以下步骤：
[0008](1)将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料；
[0009](2)将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合后造粒，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
[0010](3)将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片；
[0011]本专利技术对所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
[0012]优选的，所述步骤(1)中利格列汀预混料还包括粘合剂，所述利格列汀预混料的制备包括：将利格列汀、第一填充剂和第一粘合剂混合后造粒，然后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料。
[0013]优选的，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片。
[0014]优选的，所述第一填充剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第一粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所
述第一润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第一助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。
[0015]优选的，所述第二填充剂包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第二粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷中的一种或几种；所述第二润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第二助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。
[0016]优选的，所述利格列汀和第一填充剂的质量比为2.5～5:65～70；所述利格列汀和第一润滑剂的质量比为2.5～5:0.5～5；所述利格列汀和第一助流剂的质量比为2.5～5:0.1～3；所述利格列汀和第一粘合剂的质量比为2.5～5:1～20。
[0017]优选的，所述盐酸二甲双胍和第二填充剂的质量比为72～94:0～5；所述盐酸二甲双胍和第二粘合剂的质量比为72～94:1～5；所述盐酸二甲双胍和第二润滑剂的质量比为72～94:0.3～1；所述盐酸二甲双胍和第二助流剂的质量比为72～94:0.1～0.3。
[0018]优选的，所述步骤(1)中利格列汀的D
90
粒径为5～65μm；所述盐酸二甲双胍的粒径不大于80目；所述第一填充剂、第一润滑剂、第一助流剂、第一粘合剂、第二填充剂、第二润滑剂、第二助流剂和第二粘合剂的粒径独立地不大于40目。
[0019]优选的，所述压片的主压压力为10～20KN。
[0020]本专利技术还提供了上述方案所述制备方法得到的利格列汀盐酸二甲双胍多层片，包括利格列汀层和盐酸二甲双胍层，或第一盐酸二甲双胍层、第一利格列汀层和第二盐酸二甲双胍层；
[0021]所述第一利格列汀层处于第一盐酸二甲双胍层和第二盐酸二甲双胍层中间。
[0022]本专利技术提供了一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法。本专利技术首先将利格列汀和盐酸二甲双胍的原料分别预先混合，形成利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料，然后对利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料进行压片，通过该工艺有效阻隔利格列汀与盐酸二甲双胍或不相容辅料的接触，解决了利格列汀稳定性差的问题。
[0023]进一步的，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片。本专利技术还可以通过三层片工艺制备利格列汀盐酸二甲双胍多层片。
[0024]进一步的，本专利技术限定所述步骤(1)中利格列汀的D
90
粒径为5～65μm，本专利技术通过控制利格列汀的原料粒径，并将两种主成分分别混合或制粒，解决了片剂中利格列汀均匀度差的问题。
[0025]本专利技术还提供了上述方案所述制备方法得到的利格列汀盐酸二甲双胍多层片，包括利格列汀层和盐酸二甲双胍层，或第一盐酸二甲双胍层、第一利格列汀层和第二盐酸二甲双胍层；所述第一利格列汀层处于第一盐酸二甲双胍层和第二盐酸二甲双胍层中间。本专利技术提供的利格列汀盐酸二甲双胍多层片为含有利格列汀和盐酸二甲双胍两种活性成分的复方包衣片剂，稳定性好，组分均匀度高，最大程度保留了利格列汀的药效。
具体实施方式
[0026]本专利技术提供了一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法，包括以下步骤：
[0027](1)将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格
列汀预混料；
[0028](2)将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合后造粒，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合，得到盐酸二甲双胍预混料；
[0029](3)将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片；
[0030]本专利技术对所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
[0031]本专利技术将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合(记为第一混合)，得到利格列汀预混料。在本专利技术中，所述利格列汀和第一填充剂的质量比优选为2.5～5:65～70，更优选为3～4:66～68；所述利格列汀和第一润滑剂的质量比优选为2.5～5:0.5～5，更优选为3～4.5:1～4，进一步优选为3～4:2～3；所述利格列汀和第一助流剂的质量比为2.5～5:0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片的制备方法，包括以下步骤：(1)将利格列汀和第一填充剂预混后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料；(2)将盐酸二甲双胍、第二填充剂和第二粘合剂混合后造粒，然后与第二润滑剂和第二助流剂混合，得到盐酸二甲双胍预混料；(3)将所述利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料压片后包衣，得到利格列汀盐酸二甲双胍多层片；本发明对所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中利格列汀预混料还包括粘合剂，所述利格列汀预混料的制备包括：将利格列汀、第一填充剂和第一粘合剂混合后造粒，然后与第一润滑剂和第一助流剂混合，得到利格列汀预混料。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述步骤(3)中压片为三层片时，所述压片包括：按照盐酸二甲双胍预混料、利格列汀预混料和盐酸二甲双胍预混料顺序填料压片。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一填充剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第一粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述第一润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或几种；所述第一助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二填充剂包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述第二粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷中的一种或几种；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张迪，吕会超，张硕，王雪彬，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：