一种钆特酸葡胺注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种钆特酸葡胺注射液及其制备方法，涉及造影剂技术领域。本发明专利技术将DOTA与第一部分水进行第一混合，得到第一溶液；将第二部分水、助溶剂与所述第一溶液进行第二混合，采用pH调节剂调节体系的pH值，得到第二溶液；所述pH调节剂包括葡甲胺以及有机弱酸，所述有机弱酸为枸橼酸、酒石酸和乳酸中的至少一种；将所述第二溶液、钆特酸葡胺与剩余水进行第三混合，得到钆特酸葡胺注射液；所述钆特酸葡胺为注射级的钆特酸葡胺。采用本发明专利技术提供的方法制备钆特酸葡胺注射液，在低DOTA浓度下不会出现钆离子泄露问题，且杂质含量较低。且杂质含量较低。

【技术实现步骤摘要】
一种钆特酸葡胺注射液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及造影剂
，具体涉及一种钆特酸葡胺注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]磁共振成像(MRI)通常使用在组织中高度丰富的质子(proton)1H作为它的信号源，在外加频射能量后产生磁共振信号经处理成像，具有多参数成像、无电离辐射、无创伤损害等优点，是临床上理想的检查手段。在MRI中会同时发生T1弛豫(纵向弛豫)和T2弛豫(横向弛豫)，两个弛豫的时间会影响核磁共振信号的强度。钆特酸葡胺注射液的主要成分为钆特酸葡胺，其为镧系元素金属的络合物，其中钆特酸具有顺磁性，可以缩短T1弛豫以及T2弛豫的时间，增加核磁共振的影像强度。钆特酸不会透过完好的血脑屏障，不会增加正常大脑及正常血脑屏障的核磁共振信号，但是钆特酸可以透过异常的血脑屏障或者异常状态的血管，加强病变组织的核磁共振信号，提高病变与正常组织的MRI对比度。因此钆特酸葡胺注射液通常作为核磁共振检查的造影剂使用。
[0003]钆为镧系重金属元素，游离的钆离子对人体组织有毒。中国药监局以及美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药监局(EMA)的相关机构发布警告，含钆对比剂会增加药物清除功能受损患者发生肾源性系统纤维化(NSF)的风险，其病理学可能是与少部分的游离钆离子(即在体内未络合的钆离子)相关联的。钆特酸葡胺注射液为大环螯合的非特异性的含钆对比剂，其含有过量的1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四羧酸(DOTA，大环配体)用于螯合游离的钆离子，以防钆离子泄露引起中毒风险。DOTA的加入量不足，使用时体系中其它金属离子如Ca
2+
、Zn
2+
等可能会置换出钆离子，造成钆离子游离泄露，增加患者发生NSF的风险。但是游离的DOTA本身也具有毒性，其LD50为0.18mmol/kg，且大量的游离DOTA可以与血液中Ca
2+
结合，造成血钙降低，引起低血钙症，因此DOTA过量太多同样不利于人体健康。此外现有技术中通常采用氧化钆作为起始原料(如专利CN101977633B以及专利CN110114093A)，但是目前尚无注射级的氧化钆原料药，而非注射级氧化钆原料中杂质较多，导致产品中杂质含量较高。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种钆特酸葡胺注射液及其制备方法，采用本专利技术提供的方法制备钆特酸葡胺注射液，在低DOTA浓度下不会出现钆离子泄露问题，且杂质含量较低。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种钆特酸葡胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0007]将DOTA与第一部分水进行第一混合，得到第一溶液；其中，所述钆特酸葡胺注射液中DOTA的用量为0.001～0.25g/1000mL；
[0008]将第二部分水、助溶剂与所述第一溶液进行第二混合，采用pH调节剂调节体系的pH值，得到第二溶液；所述pH调节剂包括葡甲胺以及有机弱酸，所述有机弱酸为枸橼酸、酒石酸和乳酸中的至少一种；
[0009]将所述第二溶液、钆特酸葡胺与剩余水进行第三混合，得到钆特酸葡胺注射液；所述钆特酸葡胺为注射级的钆特酸葡胺。
[0010]优选地，所述第一溶液中DOTA的浓度为5～10wt％。
[0011]优选地，所述钆特酸葡胺注射液中助溶剂的用量为5～10g/1000mL。
[0012]优选地，所述第二部分水使用前充氮气，控制溶解氧浓度≤4ppm。
[0013]优选地，所述第二部分水占钆特酸葡胺注射液中水总用量的55～65％。
[0014]优选地，所述第二溶液的pH值为7.5～8.0。
[0015]优选地，所述葡甲胺与有机弱酸的质量比为(1～4)：1。
[0016]优选地，所述第三混合后还包括依次进行过滤、灌装、顶空充氮气和灭菌。
[0017]本专利技术提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的钆特酸葡胺注射液，所述钆特酸葡胺注射液中游离DOTA的含量≤0.025wt％，杂质含量≤0.1wt％。
[0018]优选地，所述钆特酸葡胺注射液的pH值为7.5～8.0。
[0019]本专利技术提供了一种一种钆特酸葡胺注射液的制备方法，包括以下步骤：将DOTA与第一部分水进行第一混合，得到第一溶液；其中，所述钆特酸葡胺注射液中DOTA的用量为0.001～0.25g/1000mL；将第二部分水、助溶剂与所述第一溶液进行第二混合，采用pH调节剂调节体系的pH值，得到第二溶液；所述pH调节剂包括葡甲胺以及有机弱酸，所述有机弱酸为枸橼酸、酒石酸和乳酸中的至少一种；将所述第二溶液、钆特酸葡胺与剩余水进行第三混合，得到钆特酸葡胺注射液；所述钆特酸葡胺为注射级的钆特酸葡胺。本专利技术采用有机弱酸与葡甲胺形成pH值缓冲体系，同时最后加料钆特酸葡胺，保证制备得到的钆特酸葡胺注射液在低DOTA浓度下不会出现钆离子泄露问题，且杂质含量较低；同时本专利技术中采用助溶剂能够发挥增溶的作用，保证体系具有较好稳定性，使钆特酸葡胺注射液澄清度满足要求。
具体实施方式
[0020]本专利技术提供了一种钆特酸葡胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0021]将DOTA与第一部分水进行第一混合，得到第一溶液；其中，所述钆特酸葡胺注射液中DOTA的用量为0.001～0.25g/1000mL；
[0022]将第二部分水、助溶剂与所述第一溶液进行第二混合，采用pH调节剂调节体系的pH值，得到第二溶液；所述pH调节剂包括葡甲胺以及有机弱酸，所述有机弱酸为枸橼酸、酒石酸和乳酸中的至少一种；
[0023]将所述第二溶液、钆特酸葡胺与剩余水进行第三混合，得到钆特酸葡胺注射液；所述钆特酸葡胺为注射级的钆特酸葡胺。
[0024]在本专利技术中，若无特殊说明，所用各制备原料均是本领域技术人员熟知的市售商品。
[0025]首先对本专利技术所述钆特酸葡胺注射液的制备原料进行说明。本专利技术所述钆特酸葡胺注射液的制备原料包括钆特酸葡胺、DOTA、助溶剂、pH调节剂和水。
[0026]本专利技术所述钆特酸葡胺注射液的制备原料包括钆特酸葡胺，所述钆特酸葡胺为注射级的钆特酸葡胺；所述钆特酸葡胺注射液中钆特酸葡胺的用量优选为376.9g/1000mL。本专利技术采用注射级的钆特酸葡胺制备钆特酸葡胺注射液，对原料的杂质及细菌内毒素水平进行控制，与现有技术中采用氧化钆作为原料相比，避免了氧化钆中其它金属元素对钆离子
的置换造成钆离子游离污染的风险；同时配制钆特酸葡胺注射液的工艺步骤少，不用复杂的多次冲洗以及超滤等操作，从而减少引入杂质及细菌污染风险，也不存在超滤模包成分迁入污染药液的问题，操作简单，有利于节省成本，避免了现有技术中氧化钆经过多次化学反应制备钆特酸葡胺注射液存在的工序复杂、周期长、副产物多的问题，同时提高了钆特酸葡胺注射液的产品质量，保证了患者临床用药的安全性。
[0027]本专利技术所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种钆特酸葡胺注射液的制备方法，包括以下步骤：将DOTA与第一部分水进行第一混合，得到第一溶液；其中，所述钆特酸葡胺注射液中DOTA的用量为0.001～0.25g/1000mL；将第二部分水、助溶剂与所述第一溶液进行第二混合，采用pH调节剂调节体系的pH值，得到第二溶液；所述pH调节剂包括葡甲胺以及有机弱酸，所述有机弱酸为枸橼酸、酒石酸和乳酸中的至少一种；将所述第二溶液、钆特酸葡胺与剩余水进行第三混合，得到钆特酸葡胺注射液；所述钆特酸葡胺为注射级的钆特酸葡胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中DOTA的浓度为5～10wt％。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钆特酸葡胺注射液中助溶剂的用量为5～10g/1000mL。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽伟，刘茜英，许俊博，尹朋朋，韩松博，宋亚云，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：