用于增加ATP生产的琥珀酸的前药制造技术

本发明专利技术提供了旨在增加在线粒体中的ATP生产的新的细胞可通透的琥珀酸酯以及细胞可通透的琥珀酸酯的前体。在真核细胞中产生和利用的ATP的主要部分源自线粒体氧化磷酸化，由克雷普斯循环向该过程提供高能电子。不是所有的克雷普斯循环中间物能够容易地透过细胞膜，其中之一是琥珀酸酯。设想提供新的细胞可通透的琥珀酸酯以允许穿过细胞膜，因此可以使用细胞可通透的琥珀酸酯以增强线粒体ATP输出。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了旨在增加线粒体中的ATP生产的新的细胞可通透的琥珀酸酯以及细胞可通透的琥珀酸酯的前体。在真核细胞中产生和利用的ATP的主要部分源自线粒体氧化磷酸化，由克雷普斯循环(Kreb'scycle)向该过程提供高能电子。不是所有的克雷普斯循环中间物能够容易地透过细胞膜，其中之一是琥珀酸酯(琥珀酸盐，succinate)。设想提供新的细胞可通透的琥珀酸酯以允许穿过细胞膜，因此可以将细胞可通透的琥珀酸酯用于增强线粒体ATP输出。此外，本专利技术还提供细胞可通透的琥珀酸酯或琥珀酸酯的等效物，其除了是细胞可通透的并且将琥珀酸酯释放在胞液中之外，还通过由琥珀酸酯衍生物的化学水解或酶促水解得到的水解产物潜在地能够提供另外的能量至有机体。本专利技术还提供了用于制备本专利技术的化合物的方法，本专利技术的化合物对于在药物和/或化妆品中使用具有改善性质。值得注意的是，本专利技术的化合物可用于预防和治疗线粒体相关的病症，保持正常的线粒体功能，提高线粒体功能即产生比正常更多的ATP，或者恢复线粒体呼吸系统中的缺陷。
技术介绍
线粒体是真核细胞中的细胞器。它们产生大部分的用作为能源的三磷酸腺苷(ATP)的细胞供应。因此，线粒体对于能量生产、真核细胞的存活以及正常的细胞功能来说是必不可少的。除了供给能量之外，线粒体涉及大量的其他过程，如细胞信号传导、细胞分化、细胞死亡以及细胞周期和细胞生长的控制。具体地，线粒体是细胞凋亡的关键性调节因子，并且它们还在多种形式的非凋亡性细胞死亡如坏死中发挥主要作用。近年，已经出版了许多论文说明线粒体导致多种疾病。一些疾病可能是由线粒体基因组或核基因组中的突变或缺失引起的，而其他疾病可能是由线粒体呼吸系统的初次和二次损伤或者与线粒体功能异常相关的其他机制引起的。目前，不存在可以治疗线粒体疾病的可行的疗法。鉴于认识到保持或恢复正常的线粒体功能或者提高细胞能量生产(ATP)的重要性，对于开发具有以下特性的化合物存在需要：母体的细胞可通透性、释放胞内的琥珀酸酯或琥珀酸酯前体的能力、母体化合物和释放产物的低毒性、以及与给予至患者一致的理化性质。已经制备了琥珀酸酯化合物作为其他活性试剂的前药，例如WO2002/28345描述了琥珀酸双(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)酯、琥珀酸二丁酰氧基甲基酯和琥珀酸双-(1-丁酰氧基-乙基)酯。将这些化合物制备为传递甲醛的试剂，并且这些化合物针对当前化合物的不同医学用途。现有技术化合物包括WO9747584，其描述了一系列的多元醇琥珀酸酯。在其中给出的实例中，Y是H或烷基基团。每种琥珀酸酯化合物包含由结构C(Y)-C(Q)的基团连接的多个琥珀酸酯部分，因此每种酯酸直接地连接至以乙基基团O-C-C的形式的包含至少两个碳原子的部分。公开的每种化合物包含多于一个的琥珀酸酯部分，并且琥珀酸酯部分不受到类型O-C-X的部分保护，其中X是杂原子。在本领域中各种琥珀酸酯化合物是已知的。在以下举例说明的测定中琥珀酸二乙酯、琥珀酸单甲酯和琥珀酸二甲酯显示为无活性的，并且不落入本专利技术的范围内。此外，US5,871,755涉及用于用作抵抗氧化应激(oxidativestress)的试剂和用于化妆品目的琥珀酰胺的脱氢丙氨酸衍生物。
技术实现思路
由式(I)给出本专利技术的化合物或者其药用盐，其中虚线键表示A和B之间的可选的键以形成环状结构，并且其中Z选自–CH2-CH2-或>CH(CH3)，A和B独立地是不同或相同的，并且选自-OR、-OR’、-NHR”、-SR”’或-OH；其中，R是R’选自以下式(II)、式(V)或式(IX)：并且A和B都不是-OH，R’、R”和R”’独立地是不同或相同的，并且选自以下式(VII-VIII)：R1和R3独立地是不同或相同的，并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH2X烷基、CH2CH2CH2OC(＝O)CH2CH2COX6R8或者X选自O、NH、NR6、S，R2选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C(O)CH3、C(O)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3，p是整数并且是1或2，R6选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)X5选自-H、-COOH、-C(＝O)XR6、CONR1R3或下式中的一种R9选自H、Me、Et或O2CCH2CH2COXR8，R10选自O酰基、NH烷基、NH酰基、或O2CCH2CH2COX6R8，X6是O或NR8，并且R8选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、琥珀酰基、或式(II)、或式(VIII)，R11和R12独立地是相同或不同的，并且选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、琥珀酰基、酰基、-CH2X烷基、-CH2X酰基，其中X选自O、NR6或S，R13、R14和R15独立地是不同或相同的，并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-COOH、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH2X烷基Rc和Rd独立地是CH2X烷基、CH2X酰基，其中X＝O、NR6或S，并且烷基是例如H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，并且酰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、苯甲酰基、琥珀酰基等，Rf、Rg和Rh独立地选自X酰基、-CH2X烷基、-CH2X-酰基和R9，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基或癸基，并且酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、琥珀酰基等，R20和R21独立地是不同或相同的，并且选自H，低级烷基即C1-C4烷基，或者R20和R21合起来可以形成C4-C7环烷基或芳香族基团，其中两者都可以可选地被卤素、羟基或低级烷基取代，或者R20和R21可以是或CH2X-酰基、F、CH2COOH、CH2CO2烷基，以及当在A与B之间存在环状键时，化合物是并且酰基和烷基可以被可选地取代。在下文中，式(I)的化合物(以及其任何的药用盐)指的是“本专利技术的化合物”、“本专利技术的多个化合物”或者作为“本专利技术的化合物”。更具体地，由式(I)或其药用盐，给出本专利技术的化合物其中虚线键表示A和B之间的可选的键以形成环状结构，并且其中Z选自-CH2-CH2-或>CH(CH3)，A选自-O-R，其中R是B选自-O-R’、-NHR”、-SR”’或-OH；其中R’选自以上式(II)、式(V)或式(IX)，R’、R”和R”’独立地是不同或相同的，并且选自以上式(VII)或式(VIII)。优选地，相对于式(II)，R1和R3中的至少一个是-H，使得式II是：优选地，相对于式(VII)，p是1，优选1，并且X5是-H，使得式(VII)是优选地，相对于式(IX)，Rf、Rg、Rh中的至少一个是-H或烷基，其中烷基是如在本文中定义的。此外，相对于式(IX)，还优选的是，Rf、Rg、Rh中的至少一个是-CH2X酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式(I)的化合物或者其药用盐，其中虚线键表示A和B之间的可选的键以形成环状结构，并且其中Z选自‑CH2‑CH2‑或>CH(CH3)，A和B独立地是不同或相同的并且选自‑OR、‑O‑R’、‑NHR”、‑SR”’或–OH，A和B都不是–OH，其中R是R’选自以下式(II)、式(V)或式(IX)：R’、R”和R”’独立地是不同或相同的并且选自以下式(VII)‑式(VIII)：R1和R3独立地是不同或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、O‑酰基、O‑烷基、N‑酰基、N‑烷基、X酰基、CH2X烷基、CH2CH2CH2OC(＝O)CH2CH2COX6R8或.X选自O、NH、NR6、S，R2选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C(O)CH3、C(O)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3，p是一个整数并且是1或2，R6选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)X5选自‑H、‑COOH、‑C(＝O)XR6、CONR1R3或者下式中的一种R9选自H、Me、Et或O2CCH2CH2COXR8，R10选自O酰基、NH烷基、NH酰基，或O2CCH2CH2COX6R8，X6是O或NR8，并且R8选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)，R11和R12独立地是相同或不同的并且选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、酰基、‑CH2X烷基、‑CH2X酰基，其中X选自O、NR6或S，R13、R14和R15独立地是相同或不同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、‑COOH、O‑酰基、O‑烷基、N‑酰基、N‑烷基、X酰基、CH2X烷基Rc和Rd独立地是CH2X烷基、CH2X酰基，其中X＝O、NR6或S，并且烷基是例如H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，并且酰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等，Rf、Rg和Rh独立地选自X酰基、‑CH2X烷基、‑CH2X‑酰基和R9，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基或癸基，并且酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等，R20和R21独立地是不同或相同的，并且选自H、低级烷基，即C1‑C4烷基，或者R20和R21合起来可以形成C4‑C7环烷基或芳香族基团，其中两者都可以可选地被卤素、羟基或低级烷基取代，或者R20和R21可以是或CH2X‑酰基、F、CH2COOH、CH2CO2烷基，并且当在A与B之间存在环状键时，所述化合物是并且酰基和烷基可以被可选地取代，条件是所述化合物不是以下中的一种其中R2是Me、Et、i‑Pr、t‑Bu或环烷基且R3是H且R1是Me、Et、n‑Pr和异‑Pr，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.08 DK PA2014701871.一种根据式(I)的化合物或者其药用盐，其中虚线键表示A和B之间的可选的键以形成环状结构，并且其中Z选自-CH2-CH2-或>CH(CH3)，A和B独立地是不同或相同的并且选自-OR、-O-R’、-NHR”、-SR”’或–OH，A和B都不是–OH，其中R是R’选自以下式(II)、式(V)或式(IX)：R’、R”和R”’独立地是不同或相同的并且选自以下式(VII)-式(VIII)：R1和R3独立地是不同或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH2X烷基、CH2CH2CH2OC(＝O)CH2CH2COX6R8或.X选自O、NH、NR6、S，R2选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C(O)CH3、C(O)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3，p是一个整数并且是1或2，R6选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)X5选自-H、-COOH、-C(＝O)XR6、CONR1R3或者下式中的一种R9选自H、Me、Et或O2CCH2CH2COXR8，R10选自O酰基、NH烷基、NH酰基，或O2CCH2CH2COX6R8，X6是O或NR8，并且R8选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)，R11和R12独立地是相同或不同的并且选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、酰基、-CH2X烷基、-CH2X酰基，其中X选自O、NR6或S，R13、R14和R15独立地是相同或不同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-COOH、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH2X烷基Rc和Rd独立地是CH2X烷基、CH2X酰基，其中X＝O、NR6或S，并且烷基是例如H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，并且酰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等，Rf、Rg和Rh独立地选自X酰基、-CH2X烷基、-CH2X-酰基和R9，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基或癸基，并且酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等，R20和R21独立地是不同或相同的，并且选自H、低级烷基，即C1-C4烷基，或者R20和R21合起来可以形成C4-C7环烷基或芳香族基团，其中两者都可以可选地被卤素、羟基或低级烷基取代，或者R20和R21可以是或CH2X-酰基、F、CH2COOH、CH2CO2烷基，并且当在A与B之间存在环状键时，所述化合物是并且酰基和烷基可以被可选地取代，条件是所述化合物不是以下中的一种其中R2是Me、Et、i-Pr、t-Bu或环烷基且R3是H且R1是Me、Et、n-Pr和异-Pr，2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自-CH2-CH2-或>CH(CH3)，A选自-O-R，其中R是B选自-O-R’、-NHR”、-SR”’或-OH；其中R’选自以上式(II)、式(V)或式(IX)，R’、R”和R”’独立地是不同或相同的并且选自以上式(VII)或式(VIII)。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z是-CH2CH2-且A是-OR。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是-OR，并且B选自-OR’、-NHR”、-SR”’或-OH；并且R’、R’、R”和R”’是以上所描述的。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自-O-R，其中R是并且R1或R3是CH2CH2CH2OC(＝O)CH2CH2COX6R8，并且B是–OR’或-OH。6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A是-OR，并且B是-OH或-OR’，并且其中R’选自以上定义的式(VII)或式(VIII)。7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A选自-O-R，其中R是并且R1或R3是并且B是-OR′或-OH。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是-CH2CH2-。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是-CH2CH2-且A是-OR且B是-OH。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是-OR且R是式(II)：11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，式(VII)是12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，式(IX)中的Rf、Rg、Rh中的至少一个是-H或烷基，其中烷基是在本文中定义的。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是-OR且R1或R3是或者R1或R3是CH2CH2CH2OC(＝O)CH2CH2COX6R8。14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，用于在药物中使用。15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，用于在化妆品中使用。16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，用于在以下各项中使用：治疗或预防代谢疾病、或者治疗线粒体功能障碍的疾病或与线粒体功能障碍相关的疾病，治疗或抑制线粒体病症、刺激线粒体能量生产，治疗癌症以及伴随的缺氧、局部缺血、中风、心肌梗塞、急性心绞痛、急性肾损伤、冠状动脉闭塞和心房颤动，或者避免或抵消再灌注损伤。17.用于根据权利要求16应用的化合物，其中，医学应用是预防或治疗药物诱导的线粒体副作用。18.用于根据权利要求17应用的化合物，其中预防药物诱导的线粒体副作用涉及药物与复合体I相互作用，如例如二甲双胍-复合体I相互作用。19.根据权利要求17所述的化合物，其中线粒体功能障碍的疾病包括，例如线粒体缺陷，如复合体I、II、III或IV缺陷或酶缺陷，如例如丙酮酸脱氢酶缺陷。20.用于根据权利要求16-19中任一项应用的化合物，其中，所述线粒体功能障碍的疾病或者与线粒体功能障碍相关的疾病选自阿尔佩斯病(进行性婴儿脑灰质营养不良)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、孤独症、巴特综合征(致死性婴幼儿心肌病)、β-氧化缺陷、生物能代谢缺陷、肉碱-酰基-肉碱缺陷、肉碱缺陷、肌酸缺陷综合征(脑肌酸缺陷综合征(CCDS)包括：胍乙酸甲基转移酶缺陷(GAMT缺陷)，L-精氨酸:甘氨酸脒基转移酶缺陷(AGAT缺陷)，和SLC6A8相关的肌酸转运缺陷(SLC6A8缺陷)、辅酶Q10缺陷复合体I缺陷(NADH脱氢酶(NADH-辅酶Q还原酶)缺陷)、复合体II缺陷(琥珀酸脱氢酶缺陷)、复合体III缺陷(泛醌-细胞色素c氧化还原酶缺陷)、复合体IV缺陷/COX缺陷(细胞色素c氧化酶缺陷是由呼吸链的复合体IV缺陷造成的)、复合体V缺陷(ATP...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃斯基尔·埃尔梅尔，芒努斯·约阿基姆·汉松，卡尔·亨里克·约翰内斯·埃因格尔，史蒂文·莫斯，
申请(专利权)人：纽维制药有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE