用于在归因于线粒体氧化磷酸化的复合体I相关损伤的乳酸性酸中毒或药物诱导的副作用的治疗中应用的琥珀酸酯前药制造技术

本发明专利技术涉及用于在乳酸性酸中毒的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及琥珀酸酯(琥珀酸盐，succinate)前药用于治疗线粒体相关病症，特别是与呼吸链的复合体I相关的病症的应用。特别是，本专利技术涉及琥珀酸酯前药用于治疗乳酸性酸中毒的应用。
技术介绍
由药物诱导的线粒体毒性可以是所期望的治疗效果的一部分(例如由癌症药物诱导的线粒体毒性)，但在大多数情况下，由药物诱导的线粒体毒性是不需要的效果。线粒体毒性可以显著增加糖酵解以补偿线粒体ATP形成的细胞损失(通过氧化磷酸化)。这可能导致增加的乳酸(乳酸盐，lactate)血浆水平，如果过多的话，其会导致乳酸性酸中毒，其可能是致命的。A型乳酸性酸中毒主要与组织缺氧关联，而B型有氧乳酸性酸中毒则与药物、毒素或全身性疾病如肝病、糖尿病、癌症和先天性代谢缺陷(例如线粒体基因缺陷)关联。许多已知的药物不利地影响线粒体呼吸(例如抗精神病药、局部麻醉剂和抗糖尿病药物)，因此，有必要确定或开发这样的方式，其可以用来规避或减轻由应用这样的药物所诱导的消极的线粒体作用。
技术实现思路
本专利技术提供了用于预防或治疗乳酸性酸中毒和线粒体相关的药物诱导的副作用的琥珀酸酯前药。特别地，琥珀酸酯前药用于预防或治疗在复合体I处或在复合体I的上游、或以其他方式表达的线粒体相关的药物诱导的副作用，本专利技术提供了琥珀酸酯前药，其用于预防或治疗药物诱导的复合体I的直接抑制或任何药物诱导的效应，其限制将NADH供应到复合体I(如但不限于，对克雷布斯循环、糖酵解、β-氧化、丙酮酸代谢以及甚至影响葡萄糖或其他底物的运输或水平的药物的影响)。通过使用在WO 2014 053617中描述的方法可以确认与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，并且iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍，线粒体的缺陷、功能障碍或功能失调相关的副作用。如上所述，在用可能具有线粒体相关的副作用的药物加以治疗的患者中经常观测到增加的乳酸血浆水平。本专利技术是基于这样的实验结果，其表明，在有关二甲双胍中毒的浓度下，二甲双胍(用于2型糖尿病的一线治疗并且其已与乳酸性酸中毒关联，作为罕见的副作用)以时间和剂量依赖性方式抑制在复合体I处的人类外周血细胞的线粒体功能。随着时间的推移，二甲双胍进一步引起乳酸生产的显著增加(通过完整血小板)。在二甲双胍暴露的完整血小板中，琥珀酸酯前药的使用显著减少乳酸生产。外源性施用的琥珀酸酯(底物本身)并不降低二甲双胍诱导的乳酸的生产。在另一项研究中，在鱼藤酮抑制的血小板中(即，其中复合体I的功能受损的一种病况)，在几个小时内观测到乳酸的生产。琥珀酸酯前药(但不是琥珀酸酯)的使用减弱了完整的人类血小板中的鱼藤酮诱导的乳酸生产。在人成纤维细胞和人心脏肌肉纤维中重复呼吸计量法实验(Respirometric experiments)，并且证实了在血细胞中看到的发现。因此，本专利技术提供了琥珀酸酯前药，其用于预防或治疗乳酸性酸中毒。然而，因为本文中报告的结果是基于乳酸性酸中毒，其与复合体I的直接抑制相关或与在复合体I处或在复合体I的上游的缺陷关联，所以设想了琥珀酸酯前药适用于预防或治疗在复合体I处或在复合体I的上游的线粒体相关的药物诱导的副作用。琥珀酸酯前药还会抵消扰乱在复合体I的上游的代谢的药物效应(复合体I的间接抑制，其会涵盖任何药物效应，其限制将NADH供应到复合体I，例如对克雷布斯循环、糖酵解、β-氧化、丙酮酸代谢以及甚至药物的影响，其会影响葡萄糖或其他底物的水平)。设想了琥珀酸酯前药还可以用于工业应用，例如体外减少或抑制乳酸的形成。实例包括在细胞培养中、在器官保存等中的应用。琥珀酸酯前药设想了根据本专利技术可以使用任何琥珀酸酯前药，只要它可以渗透通过细胞膜或以其他方式通过胞质膜进入。与术语“受保护的琥珀酸酯”同义地使用术语“琥珀酸酯前药”。在本上下文中，琥珀酸酯前药是琥珀酸的衍生物，在给予以后体内或在施用以后体外，通过水解、酶促降解或以其他方式，其可以释放琥珀酸酯(或琥珀酸)。前部分用来改变琥珀酸酯的特性：从不可渗透通过胞质膜到可渗透通过胞质膜，或用来产生以其他方式可用于线粒体的琥珀酸酯。通常，前药的前部分被认为是治疗上惰性部分。然而，在本上下文中，前部分可以是惰性的，或它可以具有一定活性，只要它是所期望的活性或对患者不会产生任何伤害的活性。特别感兴趣的是根据式A的受保护的琥珀酸酯：其中R1和R2是相同或不同的并且选自式(B)并且其中药物诱导的线粒体副作用是直接或间接的复合体I抑制以及其中R3选自H，或可选取代的C1-C3烷基如例如甲基、乙基、丙基或异丙基以及其中R5是–OC(＝O)Ra，其中Ra是甲基或式(C)在一个具体方面，R1和R2是相同或不同的并且选自式(II)，其中R3是H或甲基并且Ra是甲基或式(C)。受保护的琥珀酸酯用于治疗或预防药物诱导的线粒体相关的副作用。特别是，它们用于治疗或预防直接或间接的药物诱导的复合体I线粒体相关的副作用。特别是，它们用于治疗或预防乳酸性酸中毒，如由药物诱导的乳酸性酸中毒。本专利技术还涉及受保护的琥珀酸酯和可能诱导线粒体相关的副作用的药物的结合，特别是通过药物的复合体I的直接或间接的损伤所引起的副作用。这样的组合可以用作线粒体相关的副作用的预防性预防，或在出现副作用的情况下，用于缓解和/或治疗线粒体l相关的副作用。设想了如下所述的琥珀酸酯前药会有效地治疗或预防药物诱导的副作用，特别是与复合体I的直接或间接抑制相关的副作用。在以下项目清单中给出根据本专利技术使用的化合物的实例：1.式(I)的受保护的琥珀酸酯其中R1是H、药用盐、可选取代的烷基或式(II)的基团，并且R2独立地是根据式(II)的基团，其中式(II)是其中R3是H、可选取代的C1-C3烷基，或通过式COO(CR’R”)O的基团与R5连接在一起以形成环，其中R’和R”独立地是H、可选取代的C1-C3烷基，或连接在一起以形成环；R4是H；R5是OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)、CONRcRd或通过式COO(CR’R”)O的基团连接于R3以形成环，其中R’和R”独立地是H、可选取代的C1-C3烷基，或连接在一起以形成环；其中Ra是甲基、乙基、CH(CH3)2或C(CH3)3或环烷基；Rb是甲基、乙基、CH(CH3)2或C(CH3)3或环烷基；Rc和Rd独立地是H、甲基或乙基或连接在一起以形成环，其可以含有一个或多个另外的杂原子；Re是可选取代的烷基；并且Rf和Rg独立地是H、甲基、乙基或连接在一起以形成环。2.根据项目1的受保护的琥珀酸酯，其中R1是C1-C3烷基或式(II)的基团并且R2独立地是根据式(II)的基团，其中式(II)是其中R3是H、C1-C3烷基，或通过式COO(CR’R”)O的基团与R5连接在一起以形成环，其中R’和R”独立地是可选取代的C1-C3烷基；R4是H；R5是OCORa、OCOORb、或CONRcRd其中Ra是甲基、乙基或tBu；Rb是甲基、乙基或tBu；Rc和Rd独立地是甲基或乙基。3.根据项目1-2的受保护的琥珀酸酯，其中R3是甲基或乙基。4.根据项目1-2的受保护的琥珀酸酯，其中R3是H。5.根据项目1-2的受保护的琥珀酸酯，其中R1是甲基。6.根据项目1-2的受保护的琥珀酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在乳酸性酸中毒的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.08 DK PA201470185;2014.04.08 DK PA201470181.一种用于在乳酸性酸中毒的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药。2.一种用于在药物诱导的副作用的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药，所述药物诱导的副作用选自乳酸性酸中毒和与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。3.一种用于在药物诱导的副作用的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药，所述药物诱导的副作用选自乳酸性酸中毒和与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。4.用于根据权利要求1-3中任一项所述应用的琥珀酸酯前药，其中，化合物具有式(A)或(A1)其中R1和R2是相同或不同的并且选自式(B)并且其中所述药物诱导的线粒体副作用是复合体I抑制以及其中R3选自H、或可选取代的C1-C3烷基如例如甲基、乙基、丙基或异丙基以及其中R5是–OC(＝O)Ra，其中Ra是甲基或式(C)5.用于根据权利要求4所述应用的琥珀酸酯前药，其中R1和R2是相同或不同的并且选自式(B)，其中R3是H或甲基并且Ra是甲基或式(C)。6.一种用于根据权利要求1-4中任一项所述应用的受保护的琥珀酸酯前药，其中，化合物由式(I)给出或其药用盐，其中在A和B之间的虚线键表示可选键从而形成闭环结构，并且其中Z选自–CH2-CH2-或>CH(CH3)，A选自-SR、-OR和NHR，并且R是B选自-O-R’、-NHR”、-SR”’或-OH；并且R’选自以下式(II)至(IX)：R’、R”和R”’独立地是不同的或相同的并且选自以下式(IV-VIII)：R1和R3独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH2X烷基、CH2X-酰基、F、CH2COOH、CH2CO2烷基，X选自O、NH、NR6、S，R2选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C(O)CH3、C(O)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3，p是整数并且是1或2R6选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)X5选自-H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-COOH、-C(＝O)XR6、CONR1R3，或是以下式X7选自R1、-NR1R3，R9选自H、Me、Et或O2CCH2CH2COXR8R10选自O酰基、NH烷基、NH酰基、或O2CCH2CH2COX6R8X6选自O、NR8、NR6R8，其中R6和R8独立地是不同的或相同的并且选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)，R11和R12独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、-CH2X烷基、-CH2X酰基，其中X是O、NR6或S，Rc和Rd独立地是不同的或相同的并且选自CH2X烷基、CH2X酰基，其中X＝O、NR6或S，R13、R14和R15独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-COOH、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH2X烷基；在R13和R14或R13和R15上的取代基可以桥接以形成环体系，Rf、Rg和Rh独立地是不同的或相同的并且选自X酰基、-CH2X烷基、-CH2X-酰基和R9，烷基选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、苯甲酰基，酰基和/或烷基可以是可选取代的，并且当在A和B之间存在虚线键时，根据式(I)的化合物是其中X4选自–COOH、-C(＝O)XR6、7.用于根据权利要求1-3中任一项所述应用的化合物，具有式(I)或其药用盐，其中虚线键表示在A和B之间的可选键以形成环状结构，并且其中Z选自–CH2-CH2-或>CH(CH3)，A和B独立地是不同或相同的并且选自-OR、-O-R’、-NHR”、-SR”’或–OH，A和B都不是–OH，其中R是R’选自以下式(II)、(V)或(IX)：R’、R”和R”’独立地是不同的或相同的并且选自以下式(VII)-式(VIII)：R1和R3独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH2X烷基、CH2CH2CH2OC(＝O)CH2CH2COX6R8或X选自O、NH、NR6、S，R2选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C(O)CH3、C(O)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3，p是整数并且是1或2，R6选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)X5选自-H、-COOH、-C(＝O)XR6、CONR1R3或以下式之一R9选自H、Me、Et或O2CCH2CH2COXR8，R10选自O酰基、NH烷基、NH酰基、或O2CCH2CH2COX6R8，X6是O或NR8，并且R8选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)，R11和R12独立地是相同或不同的并且选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、酰基、-CH2X烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃斯基尔·埃尔梅尔，芒努斯·约阿基姆·汉松，卡尔·亨里克·约翰内斯·埃宁格尔，萨拉·皮尔，史蒂文·莫斯，
申请(专利权)人：纽维制药有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE