本发明专利技术公开了一种非洛地平缓释微球，由非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂组成，并采用W1/O/W2乳化法制备而成得到，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量百分分数为1～50％，乙基纤维素的质量百分分数为36～99％，释药调节剂的质量百分分数为0～44％。本发明专利技术制得的非洛地平缓释微球，采用美国药典非洛地平缓释片的体外释放条件，可在24h内缓慢释放药物体外药物释放，体内与非洛地平药物混悬剂及O/W制备的非洛地平缓释微球相比，提高了血药浓度和口服生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
非洛地平为Astra为公司开发的第2代二氢吡啶类钙拮抗剂，具有较高的血管选择性，是一种高效、安全、耐受性良好的抗高血压药物。非洛地平难溶于水，口服肝脏首过效应较大，生物利用度仅为15% 20%。目前市售的制剂有非洛地平普通片剂和胶囊剂，及缓释片剂。针对难溶性药物，溶出是药物吸收的前提，也是提高生物利用度的关键。为提高非洛地平的溶出度，国内外已有非洛地平固体分散体、滴丸等的研究报道。这些新技术的应用，均在一定程度上提高了非洛地平的溶出度，但未有报道是否提高了生物利用度。非洛地平普通制剂需要一日给药2次，而高血压患者需要长期服药，为了减小给药次数，目前已有一日I次的非洛地平缓释片(商品名波依定)市售，并有一些专利报道。 如亲水凝胶骨架片,渗透片但这些缓释制剂多以HPMC为亲水凝胶骨架设计的片剂，必须整片吞服。高血压患者不仅需要长期给药，且患者多为老年患者，亲水凝胶骨架缓释片剂会导致吞咽困难。乙基纤维素是一种常用的缓释包衣材料，具有良好的成膜性，也可作为微囊化的材料。目前乙基纤维素的微囊化方法主要有0/0法，0/W及W/0/0法。0/0法和0/W法主要用于水难溶性药物的包载，W/0/0法用于水溶性药物包载。0/0法和W/0/0法连续相大多为液体石蜡，微球制备过程后处理麻烦，且需大量有机溶剂如环己烷洗涤液体石蜡。0/W法连续相为水，微球后处理简单，但该法包载难溶性药物时，药物释放不完全。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种新型的非洛地平口服微粒缓释制剂及其制备方法，以控制非洛地平的缓慢释放，方便服药并提高口服生物利用度。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案一种非洛地平缓释微球，所述非洛地平缓释微球由非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂组成，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量百分分数为I 50%，乙基纤维素的质量百分分数为36 99%，释药调节剂的质量百分分数为O 44%，优选的，基于所述的非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，所述非洛地平的质量分数为5 33%，乙基纤维素的质量百分分数为59 95%，释药调节剂的质量百分分数为 O 15%。其中，释药调节剂的质量百分分数为0%时，表示不含释药调节剂。进一步，本专利技术所述非洛地平缓释微球是采用W1/0/W2乳化法制备而成，所述Wl/ 0/W2乳化法的步骤为按组方量取非洛地平、乙基纤维素和释药调节剂，将释药调节剂溶解于水中配成质量百分浓度0% 20%的溶液，作为内水相W1，(其中“O”表示不含释药调节剂，内水相Wl仅为水)；乙基纤维素和非洛地平溶解于有机溶剂中配成乙基纤维素的质量百分浓度为O. 5% 15%的溶液，作为有机相O ;将表面活性剂溶于水中配成质量百分浓度0% 20%的溶液，作为外水相W2，(其中“O”表示外水相W2中不含表面活性剂，外水相 W2仅为水)；先将内水相Wl加入有机相O中，搅拌混合形成均匀的初乳W1/0，再将初乳Wl/ O加入外水相W2中，搅拌混合形成复乳W1/0/W2，将复乳W1/0/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂或将复乳W1/0/W2倒入大量水中以萃取除去有机溶剂和表面活性剂，然后分离出固体、 干燥即制备得到非洛地平缓释微球，所述的有机溶剂包括不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂。按本专利技术方法制得的非洛地平缓释微球的平均体积粒径为O. I微米 400微米， 优选I微米 200微米。本专利技术中所述乙基纤维素粘度可选自5cps 500cps,优选IOcps 45cps,如 EC10，EC20、EC45(卡乐康公司生产)中的一种或两种以上的混合，更优选EC45。本专利技术中所述释药调节剂选自下列之一蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠、甘氨酸、丙氨酸、磷酸盐、微粉硅胶，滑石粉、PEG、PVP, PVA或甘油，优选蔗糖或PEG，最优选PEG400。本专利技术中释药调节剂溶于水，配成质量百分浓度为0% 20%的溶液，作为内水相Wl，优选释药调节剂在内水相Wl中的浓度为0% 10%，更优选0% 5%。内水相Wl 中溶质的含量下限“O”表示内水相Wl中不含有释药调节剂，即内水相Wl仅为水。所述有机溶剂包括不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂，进一步，所述有机溶剂由水溶性有机溶剂和不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂组成，所述水溶性有机溶剂在总的有机溶剂中的体积百分含量为O % 20 %，优选O % 10 %，余量为不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂，其中“O”表示有机溶剂仅由不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂组成，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，所述不与水混溶的室温下易挥发有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，。本专利技术所述乙基纤维素和非洛地平溶解于有机溶剂中配成乙基纤维素的质量百分浓度为O. 5% 15%的溶液，作为有机相0，优选有机相O中乙基纤维素的浓度为1% 8%，更优选I. 5% 5%。本专利技术中外水相W2中所含表面活性剂可选自下列之一，聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆188、Tween80、Tween20,十二烧基硫酸钠或聚氧乙烯40脂肪酸酯。所述表面活性剂溶于水中配成质量百分浓度0% 20%的溶液，作为外水相W2，优选外水相W2中表面活性剂的质量百分浓度为0% 10%，更优选0% 5%，其中的“O”表示外水相W2中不含表面活性剂，外水相W2仅为水。本专利技术中有机相O与外水相W2的体积比通常为I : I I : 100，优选I : 5 I 50，更优选 I : 10 I : 30。本专利技术所述搅拌混合形成均匀的初乳W1/0，其中搅拌混合可以采用漩涡混合、定转子型高速均质、静态混合、挤压过膜或高压均质的方式；所述搅拌混合形成复乳W1/0/ W2，其中搅拌混合可采用漩涡混合、定转子型高速均质、静态混合、挤压过膜、高压均质、磁力搅拌、机械搅拌或刮壁搅拌的方式。除了上述乙基纤维素外，本专利技术还可以适用于载非洛地平的其他高分子材料如丙烯酸树脂(Eudragit RS, RL, S, L),聚乳酸,聚乳酸乙醇酸,聚ε己内酯,聚苯烯等高分子材料微球。除了非洛地平外，本专利技术还可以适用于其他难溶性药物乙基纤维素缓释微球的制备。本专利技术所述的非洛地平缓释微球，得到的微球可制成不同剂型的非洛地平口服缓释微粒制剂，如混悬剂、干混悬剂、颗粒剂、片剂、口腔崩解片、分散片、胶囊剂或其他可能的剂型。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于本专利技术通过W1/0/W2法制备乙基纤维素包载难溶性药物非洛地平的微球，利用内水相Wl在微球干燥成型过程形成的多孔结构和孔道的亲水性，达到控制难溶性药物释放，提高药物生物利用度的目的。本专利技术制得的非洛地平缓释微球，可在24h内缓慢释放药物体外药物释放，符合美国药典非洛地平缓释片的要求，体内与非洛地平药物混悬剂及0/W制备的非洛地平缓释微球相比，提高了血药浓度和口服生物利用度。并且，本专利技术的非洛地平缓释微球可进一步制备成干混悬剂、口腔崩解片、分散片或颗粒剂等形式，在服药之前加水形成混悬剂或在舌上崩解的方式，给药方便，便于吞咽。附图说明图I为实施例3得到的非洛地平缓释微球的血药浓度与时间曲线图，其中▲为本专利技术的W/0/W法制备的非洛地平缓释微球，■为0/W法制备的非洛地平缓释微球， 为非洛地平药物混悬液。具体实施例方式下面以本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：熊素彬，舒丹丹，尹小东，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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