嘧啶酮衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种嘧啶酮衍生物及其用途。所述嘧啶酮衍生物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐。通过活性抑制实验发现：本发明专利技术提供的嘧啶酮衍生物对恶性疟原虫的二氢乳清酸脱氢酶具有显著的活性抑制作用。本发明专利技术为制备新型抗疟药物奠定了基础。

Pyrimidine derivatives and their use

The invention relates to pyrimidone derivatives and their uses. The pyrimidone derivative is a compound shown in formula I, or its pharmaceutically acceptable salt. Through the activity inhibition experiment, it is found that the pyrimidone derivative provided by the invention has significant inhibitory activity on the two hydrogen malate dehydrogenase of Plasmodium falciparum. The invention provides a foundation for preparing new antimalarial drugs.

【技术实现步骤摘要】
嘧啶酮衍生物及其用途
本专利技术涉及一种嘧啶酮衍生物及其用途。
技术介绍
疟疾是由寄生性的疟原虫所引起的严重危害人类健康的虫媒介传染病，至今依然是世界上最严重的寄生虫病之一。迄今，临床上应用的抗疟药物主要有氯喹、蒿甲醚和蒿乙醚等青蒿素衍生物、乙胺嘧啶和磺胺多辛等，这类药物具有难以避免的毒副作用、选择性差、容易产生耐药性等缺点。随着生命科学技术的飞速发展，以某些与疟疾相关信号转导通路关键酶作为药物筛选靶点，开发治疗效果好、毒副作用小的抗药物已成为当今新型抗疟药物研究的一个重要方向。
技术实现思路
本专利技术设计并合成了一系列嘧啶酮衍生物。通过体外活性抑制实验发现：本专利技术设计的嘧啶酮衍生物对恶性疟原虫的二氢乳清酸脱氢酶具有显著的活性抑制作用，为制备新型抗疟药物奠定了基础。本专利技术的一个目的在于，提供一种结构新颖的嘧啶酮衍生物。本专利技术所述的嘧啶酮衍生物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：式I中，R1为C1～C6的直链、支链或环状烷基，或氨基(NH2)；A为5～6元的饱和或不饱和的碳环基。本专利技术另一个目的在于，提供一种组合物。所述组合物包含式I所示化合物或其在药学上可接受的盐和合适的稀释剂或/和填料。本专利技术再一个目的在于，揭示上述嘧啶酮衍生物(式I所示化合物或其在药学上可接受的盐)或其组合物的一种用途。即式I所示化合物或其在药学上可接受的盐在制备恶性疟原虫的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂中的应用；或，包含式I所示化合物或其在药学上可接受的盐和合适的稀释剂或填料的组合物在制备治疗由恶性疟原虫的二氢乳清酸脱氢酶介导的疾病的药物中的应用。此外，本专利技术还有一个目的在于，提供一种制备式I所示化合物的方法。所述方法包括下列步骤：(1)以丙二酸二乙酯为起始原料，由丙二酸二乙酯和氯乙酰氯反应，制备式II所示化合物的步骤；(2)由式II所示化合物与相应的芳胺反应，得到式III所示化合物的步骤；(3)式III所示化合物经水解反应，得到式IV所示化合物的步骤；(4)式IV所示化合与R1-NH2反应，得到式V所示化合物的步骤；和，(5)式V所示化合物与多聚甲醛经成环反应，得到目标物(式I所示化合物)的步骤。其中，R1和A的定义与前文所述相同。具体实施方式在本专利技术一个优选的技术方案中，R1为C1～C3的直链、支链或环状烷基，或氨基(NH2)；在更优选的技术方案中，R1为甲基，乙基，正丙基，环丙基或氨基(NH2)。在本专利技术另一个优选的技术方案中，A为其中曲线标注位为取代位，且A与其相连的“母环”为“并”的关系。在本专利技术又一个优选的技术方案中，所述的组合物还可包括合适的纤维素制剂或钙磷酸盐(例如磷酸三钙或磷酸氢钙等)，及合适的粘结剂(例如淀粉糊，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉或马铃薯淀粉等)。如果需要，还可增加崩解剂和/或以抵抗胃液的合适包衣剂等。本专利技术提供的组合物可制成多种剂型，以口服或注射方式给药。以下通过实施例对本专利技术作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本专利技术的内容。因此，所举之例不以任何方式限制本专利技术的保护范围。实施例13-甲基-1-(萘-2-基)-2,3-二氢[2,3-d]嘧啶-4,5(1H,6H)-二酮(式Ia所示化合物)合成(1)2-(2-萘胺基)-4-羰基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(式IIIa所示化合物)的合成：在50mL烧瓶中加入3mmol的钠氢(纯度为60％)和1.8mL的无水四氢呋喃(THF)，冰水浴下滴加6mmol的丙二酸二乙酯的3mL无水THF溶液，10分钟后再滴加3mmol氯乙酰氯的3mL无水THF溶液，在40℃～45℃状态搅拌至少1小时；在室温条件下，再向上述反应液中滴加2-萘胺，在45℃～55℃状态搅拌至少12小时，用5％稀盐酸溶液调节反应液的pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤2次，有机层浓缩，干燥，硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v/v)得白色粉末(式IIIa所示化合物)，收率40％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.02-7.90(m,4H),7.63-7.51(m,3H),4.75(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).(2)2-(2-萘胺基)-4-羰基-4,5-二氢呋喃-3-羧酸(式IVa所示化合物)的合成在冰浴条件下，将3mmol式IIIa所示化合物溶于甲醇：水＝5：1(总18mL)的混合溶液中，再加入15mmol的一水合氢氧化锂，搅拌半小时后撤去冰浴，加热至55℃～60℃，并在此状态保持至少12小时，旋干甲醇，加少许水和5％的稀盐酸调节反应液的pH值为4-5，析出大量米白色固体，抽滤和干燥得到式IVa所示化合物，收率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.55(s,1H),8.11-7.93(m,4H),7.72-7.41(m,3H),4.68(s,2H).(3)2-(2-萘胺基)-4-羰基-4,5-二氢呋喃-3-甲酰胺(式Va所示化合物)的合成将1mmol的式IVa所示化合物，依次加入10mL二氯甲烷，1.2mmol的1-羟基苯并三唑，1.2mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.2mmol的甲胺水溶液置于圆底烧瓶中，室温搅拌过夜，依次加入饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机层浓缩，干燥，硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得白色固体(式Va所示化合物)，收率25％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.71(s,1H),8.80(d,J＝5.6Hz,1H),8.05-7.95(m,4H),7.60-7.53(m,3H),3.90(s,2H),3.31(s,3H).(4)目标化合物(式Ia所示化合物)的合成将式Va所示化合物(100mg，1.0mmol)和多聚甲醛(10mg，1.2mmol)溶于无水乙醇(4mL)中，并加入氢氧化钠(17mg，1.2mmol)。混合液在室温搅拌1小时，然后于70℃状态保持至少8小时，停止加热，抽滤，滤液减压浓缩并用硅胶柱柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到36mg白色固体(目标化合物，式Ia所示化合物)，产率34.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.11-7.90(m,4H),7.51-7.33(m,3H),5.61(s,2H),4.73(s,2H),3.27(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ191.1,183.4,165.5,135.4,133.3,132.3,129.8,128.4,128.2,127.5,127.2,124.2,123.6,97.6,86.3,77.8,38.5.LC-MS(ESI)calcdforC17H14N2O3[M+H]+295.10,found295.17.实施例21-(2-萘基)-3-乙基-2,3-二氢呋喃[2,3-d]嘧啶-4,5-(1H、6H)-二酮(式Ib所示化合物)的合成：除以乙胺水溶液替换实施例1中甲胺水溶液外(步骤(3)中)，其它条件及步骤与实施例1相同，得到白色固体(式Ib所示化合物)，产率37.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03-7.73(m,4H),7.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嘧啶酮衍生物，为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶酮衍生物，为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：式I中，R1为C1～C6的直链、支链或环状烷基，或氨基；A为5～6元的饱和或不饱和的碳环基。2.如权利要求1所述的嘧啶酮衍生物，其特征在于，其中R1为C1～C3的直链、支链或环状烷基，或氨基。3.如权利要求2所述的嘧啶酮衍生物，其特征在于，其中R1为甲基，乙基，正丙基，环丙基或氨基。4.如权利要求1所述的嘧啶酮衍生物，其特征在于，A为5.一种嘧啶酮衍生物，其特征在于，所述嘧啶酮衍生物为3-甲基-1-(萘-2-基)-2,3-二氢[2,3-d]嘧啶-4,5(1H,6H)-二酮，1-(2-萘基)-3-乙基-2,3-二氢呋喃[2,3-d]嘧啶-4,5-(1H、6H)-二酮，1-(2,3-二氢-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵振江，李洪林，朱丽丽，徐乐，李文杰，刁妍妍，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31