一种德拉沙星及其中间体的制备制造技术

一种德拉沙星及其中间体的制备，所述德拉沙星的制备方法，包括将中间体化合物，化合物A‑3和化合物W‑4的纯度限定在＞99.0％，化合物A‑3和化合物W‑4的杂质化合物，化合物1与化合物2的含量限定在小于0.1％，以化合物A‑3和化合物W‑4为起始原料，按照现有技术合成得到德拉沙星。

Preparation of a kind of delfloxacin and its intermediates

A preparation of delfloxacin and its intermediate, the preparation method of delfloxacin, including the purity of the intermediate compound, the compound A 3 and the compound W 4, the impurity compounds of > 99%, the compound A 3 and the compound W 4, the content of the compound 1 and the compound 2 is less than 0.1%, and the compound A is 3. With compound W 4 as raw material, delofloxacin was synthesized according to the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
一种德拉沙星及其中间体的制备
本专利技术属于医药
，特别涉及一种德拉沙星及其中间体的制备。
技术介绍
德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。德拉沙星化学名为：D-葡萄糖醇-1-脱氧-1-甲氨基-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量为635.97，结构式如下：美国雅培制药反应路线为文献(WO2006015194)：日本涌永制药公司的反应路线为文献(WO9711068)：根据两条路线，合成拉沙星(delafloxacin)得到化合物7时，总会有一个0.1～0.2左右杂质产生，根据LCMS结果显示分子量为ESI-MS：[M+H]+684，推测杂质结构为化合物3，化合物3结构式:经分析研究化合物3来源路径如下：两条路线以不同方法合成德拉沙星(delafloxacin)，在两条路线中分别有中间体化合物A-3和化合物W-4；均为合成德拉沙星(delafloxacin)的重要中间体。在合成上述两个化合物化合物A-3和化合物W-4过程中均会产生杂质化合物1和杂质化合物2，化合物1与化合物2结构式如下：化合物A-3和化合物W-4作为重要中间体，而其中的杂质化合物1与化合物2会继续参与反应，最终形成杂质化合物3，从而影响德拉沙星(delafloxacin)原料药质量。为此我们专利技术一种德拉沙星(delafloxacin)中间体杂质化合物1与化合物2的合成方法及分析方法，以及中间体的纯化方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种德拉沙星的制备方法，所述方法包括将中间体化合物，化合物A-3和化合物W-4的纯度限定在＞99.0％，化合物A-3和化合物W-4的杂质化合物，化合物1与化合物2的含量限定在小于0.1％，所得德拉沙星的纯度高于HPLC≥99.5％，而其中的杂质化合物3未检出。为此本专利技术进行了德拉沙星中间体杂质的合成及分析研究，提供了解决问题的方法，能有效的分离中间体及杂质化合物，使得化合物A-3和化合物W-4纯度＞99.0％，杂质化合物1与化合物2小于0.1％，从而提高德拉沙星原料药质量。本专利技术通过以下技术方案实现：一种德拉沙星的制备方法，所述方法包括将中间体化合物A-3的纯度限定在＞99.0％，化合物A-3的杂质化合物1的含量限定在小于0.1％，以化合物A-3为起始原料按照以下合成路线制备得到化合物7德拉沙星或所述方法包括将中间体化合物W-4的纯度限定在＞99.0％，化合物W-4的杂质化合物2的含量限定在小于0.1％，以化合物化合物W-4为起始原料，按照以下合成路线制备得到化合物7德拉沙星。本专利技术所述的制备方法，其中化合物A-3的制备及纯化方法，路线如下：其中化合物A-3制备，在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：原甲酸三乙酯，乙酸酐，无水甲酸，冰醋酸，甲苯，乙腈，N-甲基吡咯烷酮，乙醇，乙酸乙酯、水、，反应温度0～150℃。优选的其中化合物A-3的纯化采用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂选自：甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，异丙醇，水，反应温度0～80℃；最优选的，其中化合物A-3的纯化采用的重结晶溶剂为乙醇，其中乙醇用量是化合物A-3重量的4～12体积倍，反应温度70～80℃，结晶温度0～30℃；析晶时间0～3小时；本专利技术所述的制备方法，其中所述化合物W-4的制备及纯化方法，路线如下：其中化合物W-4制备，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：原甲酸三乙酯，乙酸酐，无水甲酸，冰醋酸，甲苯，乙腈，N-甲基吡咯烷酮，乙醇，乙酸乙酯、水、，反应温度0～150℃。优选的，其中化合物W-4纯化采用有机溶剂重结晶，有机溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，异丙醇，水，反应温度0～80℃；最优选的，其中化合物W-4的纯化方法，采用的重结晶溶剂为乙醇，其中乙醇用量是化合物W-4重量的4～12体积倍，反应温度70～80℃，结晶温度0～30℃；析晶时间0～3小时。本专利技术所述的制备方法，其中所述杂质化合物1的制备方法，路线如下：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，原甲酸三乙酯，乙酸酐，无水甲酸，冰醋酸，甲苯，乙腈，N-甲基吡咯烷酮，乙醇，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水，反应温度0～150℃。本专利技术所述的制备方法，其中所述杂质化合物2的制备方法，路线如下：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸酐，原甲酸三乙酯，乙酸酐，无水甲酸，冰醋酸，甲苯，乙腈，N-甲基吡咯烷酮，乙醇，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水，反应温度0～150℃。本专利技术进一步提供一种德拉沙星的检测方法，所述方法，步骤如下：照高效液相色谱法试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ThermoC184.6×150mm,5μm)的色谱柱；流动相A为0.1％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.1％三氟乙酸乙腈；按下表进行梯度洗脱；检测波长为220nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为35℃，采用以上色谱条件，按照HPLC方法将德拉沙星原料药作为供试品，可以检测德拉沙星原料药中的中间体化合物A-3和化合物W-4；，以及杂质化合物1与化合物2的含量以及德拉沙星的含量。本专利技术进一步提供一种德拉沙星中间体杂质化合物1与化合物2的分析方法，所述方法步骤如下：高效液相色谱法试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ThermoC184.6×150mm,5μm)的色谱柱；流动相A为0.1％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.1％三氟乙酸乙腈；按下表进行梯度洗脱；检测波长为220nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为35℃。用以上方法可以检测德拉沙星原料药中的中间体杂质化合物1与化合物2。用纯化后的化合物A-3，化合物W-4按照现有技术制备得到的德拉沙星(delafloxacin)原料药，其中德拉沙星(delafloxacin)HPLC含量≥99.5％，化合物3未检出。本专利技术的有益效果本专利技术中提供了一种德拉沙星中间体杂质的合成及分析方法，有效的合成杂质化合物1与化合物2，所提供分析方法能有效的分离中间体及杂质化合物，采用纯化手段得到高纯度化合物A-3和化合物W-4，纯度纯度＞99.0％，杂质化合物1与化合物2均小于0.1％。继续反应后未检测到化合物3，提高了德拉沙星原料药纯度。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本专利技术。实施例1制备(2Z,2'Z)-3,3'-((3,5-二氟吡啶-2,6-二基)双(氮烷二基))双(2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯)(化合物1)(1)将化合物A-2(5g，20.3mmol)，原甲酸三乙酯(10ml)，乙酸酐(6ml)混合搅拌，升温至120～130℃，搅拌4小时，反应完全体系降温至15～25℃，加入乙腈(20ml)，水(3ml)搅拌10分钟，将其滴加入到盛有2,4-二氨基-3,5-二氟吡啶(1.2g，8.1mmol)，乙腈(20ml)的反应瓶中，滴加完毕升温至60～70℃搅拌10小时。反应完全，降温，过滤，干燥，得到化合物14.0g，收率75.1％。ESI-MS：[M+H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种德拉沙星的制备方法，所述方法包括将中间体化合物A‑3的纯度限定在＞99.0％，化合物A‑3的杂质化合物1的含量限定在小于0.1％，以化合物A‑3为起始原料按照以下合成路线制备得到化合物7德拉沙星

【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星的制备方法，所述方法包括将中间体化合物A-3的纯度限定在＞99.0％，化合物A-3的杂质化合物1的含量限定在小于0.1％，以化合物A-3为起始原料按照以下合成路线制备得到化合物7德拉沙星或所述方法包括将中间体化合物W-4的纯度限定在＞99.0％，化合物W-4的杂质化合物2的含量限定在小于0.1％，以化合物化合物W-4为起始原料，按照以下合成路线制备得到化合物7德拉沙星；2.根据权利要求1所述的制备方法，其中化合物A-3的制备及纯化方法，路线如下：其中化合物A-3制备，在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：原甲酸三乙酯，乙酸酐，无水甲酸，冰醋酸，甲苯，乙腈，N-甲基吡咯烷酮，乙醇，乙酸乙酯、水、，反应温度0～150℃。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中化合物A-3的纯化采用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂选自：甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，异丙醇，水，反应温度0～80℃。4.根据权利要求3所述的制备方法，其中化合物A-3的纯化采用的重结晶溶剂为乙醇，其中乙醇用量是化合物A-3重量的4～12体积倍，反应温度70～80℃，结晶温度0～30℃；析晶时间0～3小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述化合物W-4的制备及纯化方法，路线如下：其中化合物W-4制备，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：原甲酸三乙酯，乙酸酐，无水甲酸，冰醋酸，甲苯，乙腈，N-甲基吡咯烷酮，乙醇，乙酸乙酯、水、，反应温度0～150℃。6.根据权利要求5所述的制备方法，其中化合物W-4纯化采用有机溶剂重结晶，有机溶剂选自甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫锋，刑文利，罗林，
申请(专利权)人：北京沃邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11