一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，所述方法，步骤如下：1)尼可地尔精制母液回收品用有机酸水溶液溶解，加氨水调节体系pH值至8～9，析晶，分离晶体，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品；如果有必要，本发明专利技术进一步包括以下步骤：2)将一次精制品用低级烷基醇和水的混合溶液溶解、加入活性炭，加热后过滤，滤液滴加氨水调节体系pH值至8～9，降温析晶，分离晶体，得尼可地尔精品。得尼可地尔精品。

【技术实现步骤摘要】
一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法


[0001]本专利技术涉及一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法。本专利技术的方法操作简单，相较常规的有机溶剂的纯化方式其产品质量和回收率均有大幅提高，为尼可地尔精制母液回收品的精制提供良好的纯化手段，同时本专利技术公开的纯化方法对于处理过期的尼可地尔原料药，提供了一条重要的纯化手段。

技术介绍

[0002]尼可地尔(Nicorandil)化学名为N
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(2
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羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是冠状动脉扩张剂，适用于无症状的心肌缺血和充血性心里衰竭，能够明显减少心绞痛的发病概率。其特点是作用时间长，而且口服有效。其作用心机是降低心脏前负荷和后负荷，刺激心血管，特别是心外膜冠状动脉扩张，同时明显降低心机耗氧量。
[0003]参考文献《Bioorg.Med.Chem.22(2014)2783～2790》报道了关于尼可地尔合成的相关报道，具体为以3
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吡啶甲酸乙酯为起始物料，在无溶剂条件下与稍过量的乙醇胺的作用下发生酯的氨解反应，得到中间体N
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(2
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羟乙基)烟酰胺，最后在低温下与硝酸进行酯化反应，经乙醇重结晶得到硝酸酯即尼可地尔。其合成路线如下所示：
[0004][0005]该路线合成步骤较为简便，但以稀硝酸或稀硝酸/硫酸作为硝化试剂，反应选择性不高，且收率较低，第二步文献报道收率在40％；两步收率均不高，总收率较低，导致尼可地尔生产成本较高。尼可地尔属于热敏感原料药，需要在2℃～8℃下低温保存，采用乙醇重结晶时溶液温度较高，尼可地尔产品会发生自身降解，导致杂质含量大幅增加，不利于保证尼可地尔产品质量，很大可能会造成产品不合格。
[0006]美国专利US2011082177A1报道了关于尼可地尔的合成方法中，尼可地尔粗品以乙醚和乙醇的混合溶剂进行重结晶得到尼可地尔成品，其收率也不理想。
[0007]尼可地尔精制工艺通常采用乙醇或是混合有机溶剂为溶媒的精制方法，精制母液没有相应的回收处理操作。尼可地尔属于热敏感原料药，需要在2℃～8℃下低温保存，采用乙醇重结晶时溶液温度较高，尼可地尔产品会发生自身降解，导致杂质含量大幅增加，不利于保证尼可地尔产品质量，很大可能会造成产品不合格。根据尼可地尔日本IF文件提供的相关报道可知，高温条件下分子结构会发生两条主要降解途径，一条降解途径是硝酸酯与酰胺发生自身关环后开环，主要降解杂质为欧洲药典杂质C和杂质D，另一条为硝酸酯与吡啶氮发生分子间氨酯交换聚合，主要降解杂质为二聚体、三聚体和四聚体；其降解途径如下所示：
[0008][0009]在实际的尼可地尔生产过程中，由于长时间在温度较高的溶液中存放，导致经尼可地尔精制母液中杂质含量很高，如继续采用乙醇重结晶的方式进行母液回收品的精制纯化，其所得产品收率较低，产品外观偏黄，无法满足后续尼可地尔制剂对原料药的需求。采用有机溶剂进行尼可地尔母液回收品重结晶，由于其在有机溶剂中具有良好的溶解度，会使产品大量溶解在离心滤液中造成损失。
[0010]按文献的精制方法,即用乙醇为溶剂加热至全部浓缩物溶解，加入活性炭脱色的精制方法，脱色后，降温析晶，搅拌过程中反应瓶中有油状物析或淡黄色固体析出，无法得到白色的结晶性固体粉末,得到淡黄色固体，即尼可地尔精制母液回收品,回收率在20％～30％，产品损失较大，造成生产成本大幅增加。因此，按现有的方法无法对尼可地尔精制母液回收品进行精制。
[0011]本专利技术提供了一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，用该方法能将尼可地尔精制母液回收品精制成合格品，操作较为简单，生产成本较低，得到了良好的经济效益。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，提高了尼可地尔的精制率，降低了生产成本。
[0013]本专利技术所述方法，步骤如下：
[0014]1.一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，所述方法，步骤如下：
[0015]1)尼可地尔精制母液回收品用有机酸水溶液溶解，加氨水调节体系pH值至8～9，析晶，分离晶体，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品；
[0016]如果有必要，本专利技术进一步包括以下步骤：
[0017]2)将一次精制品用低级烷基醇和水的混合溶液溶解、加入活性炭，加热后过滤，滤液滴加氨水调节体系pH值至8～9，降温析晶，分离晶体，得尼可地尔精品。
[0018]其中，步骤1)中
[0019]尼可地尔精制母液回收品和有机酸水溶液的重量体积比为：1:1～1:3；
[0020]有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，有机酸选自：甲酸、乙酸或丙酸；
[0021]滴加氨水时需要控温在20～30℃；
[0022]析晶温度为
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5℃～10℃。
[0023]其中，步骤2)中
[0024]一次精制品与低级烷基醇的重量体积比为1:1～1:2，一次精制品与水的重量体积比为1:3～1:6，所述低级烷基醇选自甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种；
[0025]活性炭加入量为反应体系重量的1
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10％；
[0026]加入活性炭后，体系加热至40℃～45℃，维持0.1
‑
2小时，趁热过滤；
[0027]滤液滴加氨水，滴加氨水时需要控温在20℃～30℃；
[0028]析晶温度为
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5℃～10℃，分离结晶得尼可地尔精品。
[0029]优选的，所述方法，步骤如下：
[0030]1)将尼可地尔精制母液回收品加入1:1～1:3倍重量体积比的有机酸水溶液至反应瓶中，有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，搅拌至全部溶解，控温20～30℃滴加氨水调节体系pH值至8～9，滤液降温
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5℃～10℃析晶，离心干燥，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品；
[0031]2)然后将上述尼可地尔母液回收品的一次精制品投入反应瓶中，再加入低级烷基醇和水的混合溶剂、低级烷基醇和水两者体积比例为1:3，加入反应体系重量1/10的活性炭，加热至40℃～45℃热过滤，控温20℃～30℃滴加氨水调节体系pH值至8～9，滤液降温
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5℃～10℃析晶，离心干燥，得尼可地尔精品。
[0032]其中，步骤1)所述的尼可地尔精制母液回收品指的是：制备尼可地尔最后一步的反应体系，即反应溶剂和反应溶质的混合体系，该体系中含有尼可地尔，该体系在本专利技术中称为尼可地尔精制母液，对该母液进行减压浓缩，得黄色浓缩物，其中，尼可地尔的HPLC纯度在80％～90％；该浓缩物在本专利技术中称为尼可地尔精制母液回收品。
[0033]其中尼可地尔的HPLC纯度，测定条件参照欧洲药典10.0中尼可地尔原料药中关于有关物质的测定方法，具体方法为：
[0034]流动相:三氟乙酸:三乙胺:四氢呋喃:水(3:5:10:982V/V/V/V)
[0035]流速:1.0mL/min<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，所述方法，步骤如下：尼可地尔精制母液回收品用有机酸水溶液溶解，加氨水调节体系pH值至8～9，析晶，分离晶体，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品。2.一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，所述方法，进一步包括以下步骤：将一次精制品用低级烷基醇和水的混合溶液溶解、加入活性炭，加热后过滤，滤液滴加氨水调节体系pH值至8～9，降温析晶，分离晶体，得尼可地尔精品。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，尼可地尔精制母液回收品和有机酸水溶液的重量体积比为：1:1～1:3；有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，有机酸选自：甲酸、乙酸或丙酸；滴加氨水时需要控温在20～30℃；析晶温度为
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5℃～10℃。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中，一次精制品与低级烷基醇的重量体积比为1:1～1:2，一次精制品与水的重量体积比为1:3～1:6，所述低级烷基醇选自甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种；活性炭加入量为反应体系重量的1
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10％；加入活性炭后，体系加热至40℃～45℃，维持0.1
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2小时，趁热过滤；滤液滴加氨水，滴加氨水时需要控温在20℃～30℃；析晶温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫锋，王磊，冯美香，
申请(专利权)人：北京沃邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：